Anemii hemolitice imune: ahai, ahai idiopatice

ANEMII HEMOLITICE IMUNE

Formarea allo-Ac= raspuns imun normal fata de antigene straine

Formarea auto-Ac= stare de boala, se produc Ac impotriva Ag Er proprii. Hemolizeaza atat asupra Ag Er proprii, cat si Er izocompatibile ( scad randamentul transfuziilor)

CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE EXTRACORPUSCULARE:

I. PRIN ANTICORPI:

ALLOANTICORPI: posttransfuzional,boala hemolitica a nou-nascutului

AUTOANTICORPI: Anemii hemolitice autoimune ( AHAI ) cu anticorpi

la cald si la rece , idiopatice si secundare

II. PRIN AGENTI INFECTIOSI: malarie, toxoplasma, Clostridiu Welchii

 III. PRIN MEDICAMENTE

 IV. PRIN AGENTI CHIMICI: Pb, Cu, Zn, As,

 V. PRIN AGENTI FIZICI: arsuri intinse, radiatii ionizante

 VI. PRIN FACTORI TRAUMATICI: proteze valvulare, CID, SHU, PTT, hemoglobinuria de mars

 VII. HIPERSPLENISM

ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE (AHAI)

Atasarea auto-anticorpului ( auto-Ac) pe antigene (Ag) ale membranei eritrocitare Tinitierea hemolizei

Auto-ac de tip Ig M/ Ig G

AHAI CU ANTICORPI LA CALD Ig G

AHAI CU ANTICORPI LA RECE -doua tipuri de auto-Ac

Boala cu aglutinine la rece (BAR) auto-Ac Ig M anti Ii care se comporta ca aglutinine

afinitatea auto-Ac Ig M pentru Ag Ii este dictata de amplitutidinea termica

activeaza C C3b h.e.v. prin atasarea si fagocitarea eritrocitelor de Mcf hepatice ( celulele Kupffer)

Hemoglobinuria paraxistica a frigore (HPF)

auto-Ac bifazici Donath- Landsteiner de tip Ig G, anti P care se ataseaza pe eritrocite la temperatura scazuta impreuna cu C

la cresterea temperaturii se activeaza C pana la etapa finala C5-C9Th.i.v. a eritrocitelor

AHAI

AHAI CU AC. LA CALD

AHAI IDIOPATICE

AHAI SECUNDARE 50%

Boli cu substrat autoimun:

boli de colagen, miastenia, rectocolita hemoragica, tiroidita, anemia Biermer

 Neoplasme limfoide

LLC, LMNH, MM, LH

 Alte tumori: Chist dermoid de ovar, cancer de ovar, cecal, renal, mamar

 Infectii:

CMV, MI, hepatita, varicela, gripa

 Medicamente:

a-metl dopa, levodopa,

AHAI CU ANTICORPI LA RECE

AHAI IDIOPATICE 10%

AHAI SECUNDARE 90%:

Boli cu substrat autoimun

LED

 Neoplasme limfoide:

LLC LMNH , MW

 Alte tumori:

Cancer pulmonar, colonic, ovarian, sarcom Kaposi

Infectii

CMV, MI, hepatita, varicela, gripa, Mycoplasma pneumonie, HIV, spirocheta, tripanosoma

Auto ac Ig M

determina aglutinarea Er. +/- activarea CTfagocitoza sau liza Er

-   sunt Ac. completi- in vitro determina reactii vizibile (aglutinarea/ hemoliza)

determina aglutinarea eritrocitelor (sunt macromolecule in forma stelata, ce au 10 situsuri Fab )

-    interactioneaza cu Ag de grup sanguin Ii la temperaturi scazute

( aglutinine la rece) si activeaza Cpe calea clasica

la temperaturi mai ridicate Ig M se desprinde de pe suprafata Er , dar raman moleculele de C care se activeaza din ce in ce mai mult odata cu crestera temperaturii

amplitudinea termica= temperatura la care Ig M se desprinde de pe Er

( sub 20 C)

in organism aglutinarea este de obicei slaba si tranzitorie si se produce mai frecvent in zonele periferice

Auto ac Ig M (2)

Ag Er(Ii) +Ig M Tactivarea C prin atasarea C1q pe un situs specific al moleculei Ac

atasarea C3 pe Er TC3a si C3b

Er invelite in C3b imunoaderenta pe rec. specifici de pe celulele fagocitice Kupffer

C 3bTC3c si C3d

C3d ramane pe ErTprotectia Er ( nu este recunoscut de celulele fagocitare din organism)

Continuarea cascadei activarii CTh.i.v a Er

Auto-ac Ig G :

-   activi la cald

au specificitate anti Rh (E/e)

nu activeaza C

Ag Er (Rh E/e ) + Ig G Timunoaderenta la nivelul macrofagelor de le nivelul splinei prin rec FcgTh.e.v. + aparitia sferocitelor

-   1 Mcf ingera 4-5 Er , Er care scapa in circulatie T microsferocite

-    Ig G are doua brate scurteT nu produc aglutinarea Er

( Ac incompleti)

Testul Coombs

Testul Coombs direct

-         anti-ser preparat la animal imunizat cu Ig umane( ser uman total/ Ig purificate Ig G, Ig M, Ig A ) sau cu fractiuni ale C

-         animalul imunizatTAc anti- Ig umana (ser polivalent -antiglobulinic toatal sau anti Ig G/Ig M) sau anti-C

-         testul Coombs direct: Er invelite in Ac. + anti ser preparat la un animal imunizat

Testul Coombs indirect

incubarea serului bolnavului cu Er normale compatibile(fixarea pasiva) Ac+AgEr

efectuarea testului Coombs

AHAI CU ANTICORPI LA CALD

- poate precede cu luni, ani semnele bolii de baza

- poate debuta concomitent cu boala de baza

- poate fi o complicatie tardiva a bolii de baza

Clinic:

- semnele bolii de baza

debut insidios triada: anemie, subicter, urini hipercrome

rar debut exlploziv: hipertermie, adinamie, dispnee, paloare, icter, +/- hemoglobinurie( infectie virala)

hemoliza pote fi declansata de stres: interventii chirurgicale, sarcina, suprasolicitare psihica

- 1/3 din cazuri splenomegalie ( distrugere intrasplenica a eritrocitelor/ boala limfoproliferativa)

AHAI CU ANTICORPI LA CALD
(2)

Examene de laborator:

Hemograma : - anemie+ reticulocitoza

- +/- leucocitoza, trombocitoza

Frotiul de sange periferic: eritrocite policromatofile ( reticulocitoza)

modificari eritrocitare: microsferocite

Examenul de maduva este obligatoriu:

- hiperplazia seriei eritrocitare, morfologie normala/ semne ale deficitului de folati( hemoliza intensa, de lunga durata)

- infiltrare limfoida moderata ( dereglare imuna)

pronuntata ( boala limfoproliferativa)

AHAI CU ANTICORPI LA CALD (3)

Markeri biochimici ai hemolizei BI, LDH, urobilinogenurie

Confirmarea mecanismului imun testul COOMBS = element cheie de diagnostic

-         ser antiglobulinic total (polispecific) +

-         ser monospecific IgG+ (Ac IgG fixati pe eritrocite):

-       numai Ig + 20%

-       IgG + C₃d 60%

-       numai C₃d 10-l3%

-         C3d +

antiserurile standard sunt necesare 200 molec IgG / er test +

( densitate mai Ig T test -)

TCI + 80% auto-Ac liberi de plasma (% in circulatie de molecule de auto-Ac)

IgG specificitate pentru Ac anti Rh e, mai rar E; exceptional alte specificitati

AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Tratament:

-  forme minore blocarea mecanismului hemolizei

-  tintele tratamentului Tmacrofagele supresia receptorilor de pe macrofage:

- corticosteroizi

-  Danazol

-  Ig i.v.

Tlimfocitele producatoare de Ac

- corticosteroizi

- CFA

- Azatioprina

Prednison

- doza de atac: 12 mg / kg/zi raspunsuri promte in 5-7 zile in 80% din cazuri T ameliorare clinica, cresterea Hb.

- dozele se mentin S 3-4T remisiune (Hb normala, disparitia semnelor de hemoliza) scaderea lenta a dozlor cu 5-l0 mg / saptamana pana la 10-l5 mg in lunile 3-4.

- remisiunile sunt durabile in cca. 1/5 din cazuri.

Splenectomia :

-   elimina fizic Mcf responsabile de clearance-ul eritrocitelor invelite in auto-Ac si un esantion larg de limfocite imunocompetente

- indicatii : - la bolnavii ce nu suporta corticoterapia

- rezistenta primara la cortizon

- raspunsuri partiale la doze mari de cortizon

- complicatii ale cortizonului

85% raspunsuri complete sau partiale doze mici de cortizon)

vaccin antipneumococic, antimeningococic

AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Imunosupresie cu - Ciclofosfamida 100-150mg/zi

- Imuran 125 mg/zi

Adjuvante ale tratamentului de atac: - Danazol 400-600mg/zi +/- Prednison

- Ig G i.v. 400mg/kg C X 5zile

Transfuzii ME la bolnavii cu risc vital datorita anemiei, eficienta moderata

Prognostic forma primara rezervat

forma secundara functie de boala de baza

  BOALA CU AGLUTININE LA RECE

 Forma - primara incidenta maxima dupa 50 ani

- secundara

 Clinic

-acumularea auto-Ac in plasma determina tulburari dde vascozitate si curgerea sangelui

-hemoliza usoara- medie , bine suportata

-vaso-ocluzie in teritoriile expuse la frig

- bolnavi palizi, subicterici, astenici, fara splenomegalie

-parestezii, acrocianoza, modificari severe tegumentare, sindrom Raynaud-like, livedo reticularis, modificari trofice tegumentare ( aspect cadaveric, degenerare trofica, necroza)

- formele severe de hemoliza rare, se asociaza cu titruri mari de auto-Ac

auto-Ac au specificitate anti Ii

auto-Ac cu specificitate anti-i apar frecvent in infectia VEB

auto-Ac au specificitate anti I apar in pneumonia cu Mycomplasma pneumonie

auto-Ac din infectii sunt policlonali

auto-Ac din limfoproliferari sunt monoclonali

Examene de laborator

   1)  semne de hemoliza

       anemie (microsferocite)

Ret

BI

         urobilinogenurie

  2) autoaglutinarea in eprubeta sau pe lama la temperatura camerei

3) aglutinarea constanta la 4 C in mediu salin

  4) titruri ridicate de aglutinine la rece in ser si determinarea amplitudinii termice

5)TCD pozitiv cu ser polivalent si cu ser monospecific a-C₃d

6)TCD negativ cu ser monospecific a-IgG

Tratament:

    formele primare: repaus in atmosfera calda

-         imunosupresie

Ciclofosfamida 100-200mg/zi p.o.

Clorambucil 2-4mg/zi

Plasmafereza

-         Prednisonul nu este eficace (nu influenteaza activitatea celulelor Kupffer)

-         transfuziile trebuie evitate risc de agravare a hemolizei (eritrocitele transfuzate nu sunt invelite in C₃d T vor fi rapid hemolizate).

-         se efectueaza teste de compatibilitate la 37 C, administrare de cantitati mici care vor fi incalzite.

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA A FRIGORE (HPF)

-      1-2% din AHAI

-       forme clinice:

     primare foarte rare

  secundare: apar - la copii dupa viroze (rujeola, oreion,

varicela, mononucleoza infectioasa)

- dupa sifilis secundar sau tertiar

-     crize de hemoglobinurie

declansate de expunerea la frig

precedate de frison, febra, lombalgii difuze, crampe abdominale

HPF

-         auto-Ac IgG anti P bifazici Donath-Landsteiner

Autohemolizina se ataseaza la rece de eritrocite impreuna cu C

La cald auto-Ac se detaseaza de pe eritrocite, dar raman pe eritrocite moleculele activate de C cascada activarii T atacul de hemoliza intravasculara

-         TCD pozitiv cu ser anti C

Testul pentru Ac bifazici Donath-Landsteiner

-         serul bolnavului se incubeaza la gheata 60 cu eritrocite normale in prezenta C. D

-         dupa incalzirea probei la 37 C se produce hemoliza

Tratament:

-         tratamentul bolii de baza + incalzirea bolnavului

-         transfuzii cu eritrocite spalate

ANEMII HEMOLITICE PRODUSE PRIN ALLOANTICORPI
 
1.     hemoliza posttransfuzionala
2.     boala hemolitica a nou-nascutului
 

1.     Hemoliza posttransfuzionala

Alloanticorpii

interactionaeaza cu Ag eritrocitare de grup sangvin, cel mai frecvent sistemul AB0, Rh.

-         apar in organismele lipsite de Ag respective, la un contact al organismului cu Ag respectiv.

-         in natura exista substante (alimente, bacterii) ce contin determinanti antigenici comuni cu ai eritrocitelor din sistemul AB0 T imunizare naturala a organsmului

-       grup A Ac anti B

-       grup B Ac anti A

-       grup 0 Ac anti AB

-       grup AB

Hemoliza posttransfuzionala

-         in sistemul Rh Ag sunt exprimate numai pe eritrocite, in mod normal nu exista Ac anti antigene ale sistemului Rh.

-         incompatibilitatea transfuzionala in sistemul AB0 apare la primul contact al organismului cu Ag respectiv.

-         incompatibilitatea transfuzionala in sistemul Rh necesita imunizare anti Rh, apare la a doua expunere a organismului la Ag respectiv

-         incompatibilitartea in sistemul AB0 este cea mai grava / mediata de alloAc tip IgM T evenimente intravasculare severe:

      aglutinare

hemoliza

     CID T aglutinare activata de C

-         debut brusc cu stare de anxietate extrema, lombalgii, hemoglobinurie, TA, febra, afectare renala (anurie), soc.

-         reactiile in sistemul Rh sunt mai usoare si mai lente: hipotermie / febra, frisoane.

-         Ac de tip IgG hemoliza la nivelul macrofagelor splenice.

Hemoliza posttransfuzionala

2. Incompatibilitatea feto-materna = boala hemolitica a nou-nascutului (BHNN)

-         eritrocitele fetale exprima Ag eritrocitare mostenite de la tata, care lipsesc din repertoriul antigenic al mamei

-         trecerea eritrocitelor fetale prin placenta in sangele mamei T inducerea sintezei de Ac izoimuni la mama

-         procesul incepe in luna a-III-a de gestatie, se amplifica in timpul travaliului (mai ales in timpul manevrelor obstetricale)

-         cele mai frecvente imunizari apar in sistemul AB0 (2/3 din cazuri) si Rh (in special D care este foarte imunogen), dar si in alte sisteme ( Kell, Kidd, Duffy)

-         imunizarea anti A sau anti B apare exclusiv la mame de grup 0

BHNN

munizarea anti Rh apare la mame Rh negativ dupa sarcini cu feti Rh pozitiv

-         primii nascuti nu fac aceasta boala hemolitica

-         dupa fiecare sarcina cu feti Rh pozitiv mama se imunizeaza tot mai intens, iar urmatorii copii fac boala hemolitica din ce in ce mai grava

-         formele grave determina moartea intrauterina a fetilor cu aspect de anasarca (hidrops fetal)

-         la nastere fetii pot fi aparent normal, apoi apare icterul foarte intens (hemoliza + deficienta fiziologica a glicuronoconjugarii bilirubinei in ficat)

-       insuficienta cardiaca

-       encefalopatie prin impregnare cu bilirubina a nucleilor cerebrali tipat continuu, convulsii, opistotonus

-       tulburari respiratorii

T sechele neurologice permanente

-         diagnostic testul Coombs

BHNN

Tratament:

-         exsangvinotransfuzie cu sange Rh negativ

-         albumina umana i.v. care atrage bilirubina din tesuturi

profilaxia serologica a izoimunizarii mamei Rh negative Ig umana anti Rh dupa prima nastere

nastere cezariana - daca titrul de Ac la gravida este mare

ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE MEDICAMENTE

1) Mecanismul haptenic( tip penicilinic ):

Medicamentul se ataseaza pe elemente ale membranei eritrocitare= complexe haptenice

Ac anti-medicament( Ig G) invelesc eritrocitele Th.e.v

Ac evidentiati prin testul Coombs indirect cu eritrocite preincubate cu medicamentul respectiv

Medicamente incriminate: cefalosporine, peniciline, ampicilina, carbenicilina

2) Mecanism prin comlexe imune ( spectatorul inocent)

Medicamentul formeaza conjugate imunogene cu proteinele plasmatice care se ataseaza pe eritrocit

Ac anti medicament sunt de tip Ig M fixatori de C, eritrocitele sunt spectatori inocenti

Themoliza mediata de C h.i.v. daca activarea C este completa

h.e.v mediata de C3b

testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C

medicamente: stibofen, chinina, chinidina, sulfonamide, rifampicina

ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE MEDICAMENTE

3) Mecanism autoimun:

Mediat de dereglarea supresiei clonelor B autoreactive

AutoAC Ig G anti Rh (e)

Testul Coombs direct anti Ig G pozitiv la 15% din bolnavii tratati cu ametil dopa, dar numai 1-3% fac AHAI usoara

Medicamente: ameti dopa, levo dopa, hidantoina, ac mefenamic

Hemoliza indusa de medicamente inceteaza la intreruperea medicamentului