Crioglobulinemia si boala lanturilor grele sunt afectiuni mai rare, caracterizate prin proliferare limfocitara, limfoplasmocitara sau plasmocitara si identificarea unor imunoglobuline sau fragmente ale acestora in ser.
Vor fi tratate in acelasi modul datorita asemanarii bolii lanturilor grele x mai mult cu crioglobulinemia decat cu celelalte tipuri de boli ale lanturilor grele, p si Y-
Crioglobulinemia
Crioglobulinemiile sunt definite prin prezenta in plasma a unor Ig care au proprietatea de a precipita la temperaturi sub 37AC.
Mult timp a fost considerat un fenomen rar asociat unei hemopatii dar a fost pus in evidenta si in alte afectiuni mai ales autoimune,
hepatita C fiind cea mai frecnta.
Epidemiologie
Incidenta crioglobulinemiei este greu de silit datorita polimorfismului manifestarilor clinice.
Sub io% din cazurile de crioglobulinemie sunt reprezentate de crioglobulinemie esentiala, restul fiind asociarte cu diferite afectiuni.
Desi doar o mica parte a pacientilor prezinta simptome legate de crioglobulinemie ele pot fi puse in evidenta in multe afectiuni si anume:
ciroza (45%)
hepatita alcoolica (32%)
hepatita autoimuna (40%)
endocardita subacuta (90%)
macroglobulinemie Waldenstrom (19%).In
hepatita cronica C, crioglobulinemia apare in procent de 42-l00%.
Varsta medie de diagnostic este 50 ani.
Incidenta este mai mare la
sexul feminin, unele studii semnaland o proportie femei/barbati de 2/1.
Nu exista variatii ale incidentei legata de rasa, dar este mai frecnta in regiunile in care
hepatita cronica C este mai frecnta (sudul Europei).
Clasificare
Crioglobulinemiile pot fi clasificate in 3 categorii (clase) si anume:
Tipul I: Crioglobulinemii monoclonale
Ig sunt monoclonale, in special IgM, mai rar IgG. Ele se intalnesc in special in hemopatiile maligne si reprezinta 25% din totalul crioglobulinemiilor
Tipul II - Crioglobulinemii mixte monoclonale si policlonale
Sunt formate din Ig apartinand la doua clase diferite, una monoclonala, alta policlonala care formeaza un complex imun.
Ele sunt cele mai frecnte, reprezinta aproximativ jumatate din numarul crioglobulinemiilor si pot fi:
a IgM monoclonal + IgG policlonal sau o IgM cu activitate anti IgG de tip factor reumatoid (cele mai frecnte)
a IgG monoclonal + IgG policlonal sau IgG monoclonal cu activitate anti IgG
a IgA monoclonala + IgG policlonale sau IgA monoclonala cu activitate anti IgG (cele mai rare).
Tipul III - crioglobulinemiile mixte policlonale Sunt de obicei complexe IgM policlonale + IgG policlonale. Ele reprezinta 25% din totalul crioglobulinemiilor.
Etiologie
Cnoglobulinemia poate fi esentiala fara a fi asociata unei alte afectiuni (10% din cazuri), sau poate fi secundara (cele mai frecnte). Crioglobulinemia secundara apare in special in 4 categorii de afectiuni si anume: hepatopatii, infectii, boli autoimune, boli limfoproliferati si anume:
1) Infectii - virale - Virusul hepatitic C, A, B
-HIV
- Virusul Epstein Barr
- Virusul citomegalic
- Adenovirusuri Bacteriene - Endocardita bacteriana subacuta
- Nefrita acuta poststreptococica
- Sifilis
- Febra Q
- Boala Lyme -Lepra
Fungice - coccidiomicoza Parazitare - Kala Azar
- Toxoplasmoza -Malaria
- Echinococoza
- Schisostomiaza
- Trepanosomiaza
2) Hepatopatiile - Ciroza hepatica
- Ciroza biliara primitiva
- Hepatita cronica
3) Afectiuni autoimune
lupus eritematos sistemic (diseminat)
poliartrita reumatoida
sindromul Felty
poliarterita nodoasa
sindromul Sjogren
sclerodermia
sarcoidoza
tiroidita
purpura Schonlein Henorh
sindromul Bechcet
polimiozita
boala celiaca
fibroza pulmonara
pemus
urticaria indusa de frig
epidermoliza buloasa
eritemul multiform
pyoderma gangrenonum
In hepatita cronica C, virusul reprezinta un stimul cronic al producerii de anticorpi, se asociaza frecnt cu fenomene autoimune; crioglobulinemia este prezenta in aproximativ 50% din cazurile de hepatita cronica C.In colagenoze crioglobulinemia este in special de tip II sau III.
4) Sindroame limfoproliferati
macroglobulinemie Waldenstrom - limfoame (non Hodgkin si Hodgkin)
leucemie limfatica cronica
leucemia cu celule paroase
limfadenopatia angioimunoblastica
Patogeneza
Afectiunile mentionate mai sus induc o stimulare nespecifica a limfocitelor B, rezultand o hipergamaglobulinemie policlonala. Unele dintre aceste imunoglobuline pot aa functie de autoanticorp. Reglarea defectuoasa a producerii si distrugerii factorului reumatoid IgM, determina formarea complexelor imune care determina vasculite,
nefrite etc.In crioglobulinemiile monoclonale simptomatologia clinica este legata de precipitarea intravasculara a crioglobulinei.In crioglobulinemiile mixte manifestarile clinice se datoreaza formarii complexelor imune si depunerii lor in capilarele de la nilul pielii sau rinichiului determinand aparitia leziunilor inflamatorii si ischemice.
Manifestari clinice
Cele mai frecnte manifestari clinice sunt la nilul pielii, rinichilor, ficatului si nervilor periferici.
Manifestari cutanate
purpura este cea mai frecnta manifestare cutanata, apare la 50% din cazuri, este o purpura vasculara localizata in special la nilul membrelor inferioare. Cele mai frecnte leziuni sunt petesiile si purpura, dar pot apare si echimoze sau noduli. Ocazional leziunile pot apare si la nilul membrelor superioare, dar nu si la nilul trunchiului sindromul Raynaud apare frecnt, la 50% din cazuri
micoze cutanate,
ulcere gambiere lido reticularis
Artralgiile
Poliartralgia este simetrica, exacerbata dupa expunere la frig, afecteaza in special articulatiile mici si apare mai frecnt in crioglobulinemia de tip III.
Sistemul nervos
Neuropatia periferica este frecnta, predominant senzitiva, se manifesta prin dureri, parestezii,
tulburari de sensibilitate. Neuropatia este simetrica, de obicei se caracterizeaza prin degenerescenta axonala.
Afectarea hepatica
Afectarea hepatica este frecnta la pacientii cu crioglobulinemie, fiind prezenta in aproximativ 40% din cazuri.
Cel mai frecnt simptom este hepatomegalia, insotita uneori de splenomegalie.
Afectarea renala
Este mai frecnta in tipul II de crioglobulinemie si apare dupa purpura, la cativa ani.
Cele mai frecnte manifestari sunt proteinuria si hematuria.
Exista riscul unei nefropatii glomerulare cu insuficienta renala.
Examinari paraclinice
Hemograma
in general este normala, dar pot apare modificari ale hemogramei daca crioglobulina precipita la temperatura ambianta: hiperleucocitoza, hiperplachetoza datorita microagregatelor de crioglobulina. Aceste anomalii se corecteaza daca sangele este incalzit in prealabil la 37AC. -
anemie hemolitica autoimuna cu
anticorpi la rece - daca IgM are activitate de autoanticorp eritrocitar
VSH-ul este variabil, in functie de amplitudinea termica a crioglobulinei si poate varia de la o zi la alta
Examenul histopatologic al ficatului poate evidentia: fibroza portala
leziuni de hepatita cronica activa leziuni de ciroza postnecroticaInfiltrat limfocitic difuz care poate evolua de la localizare periportala, pana la proliferare difuza, cu noduli, aceasta populatie limfoida are caracteristicile imunfenotipice ale unui limfom limfoplasmocitoid.In unele cazuri se poate pune in evidenta un infiltrat plasmocitar
Examinari imunologice
electroforeza proteinelor serice poate evidentia o falsa hipogamaglobulinemie; chiar la pacientii cu crioglobulinemie de tip II, numai in 15% din cazuri se pune in evidenta un pic monoclonal.
Evidentierea crioglobulinei - depinde de respectarea conditiilor de prelevare: dupa prelevare se incalzeste eprubeta la 37AC si se mentine in termostat la 37AC. Dupa decantare si centrifugare la 37AC serul este plasat la
4AC si observat cel putin 7 zile.
Determinarea tipului imunologic al crioglobulinei se
realizeaza prin imunofixare din crioprecipitat.
Concentratia crioglobulinelor este mai mare in tipul I -
peste 5 mg/ml, in tipul II1 mg/ml sau mai mult iar in tipul III sub 1
mg/ml.
Tipul si cantitatea crioglobulinelor nu coreleaza totdeauna cu intensitatea simptomelor.
Explorarea complementului si a componentelor acestora evidentiaza o reducere a CH50, a fractiunilor Clq si C4 si valori normale ale C3
- Anticorpii antinucleari pot fi pozitivi
- 2/3 din pacienti sunt VHC (Virus hepatitic C) pozitivi.
Tratament
Crioglobulinemia are o evolutie clinica ondulanta, cu perioade de exacerbare si remisiune spontane.
Tratamentul etiologic depinde de boala de baza.In cazul crioglobulinemiei de tipul I tratamentul de baza consta in
chimioterapia specifica sindromului limfoproliferativ subjacent.
Tratamentul cu Interferon oc reprezinta tratamentul de electie in crioglobulinemia simptomatica, indiferent daca este secundara unei infectii cu virus hepatitic C sau nu, datorita actiunii sale impotriva clonei patologice.
Rata de raspuns la Interferon in crioglobulinemia de tip II este de 60-89%, dar majoritatea pacientilor recad la 6 luni dupa intreruperea tratamentului. Raspunsul terapeutic se obtine de obicei dupa 3-4 luni.
Pentru tratamentul nefritei se recomanda asocierea la Interferon a corticoterapiei si plasmaferezei.
Neuropatia si manifestarile ischemice pot fi exacerbate de Interferon.
Unii autori au demonstrat ca doze zilnice de Interferon, cu durata de cel putin 1 an, duc la raspunsuri mai durabile.
Datorita asocierii frecnte cu infectie cu virus C, tratamentul imunosupresor si corticoterapia sunt privite cu rezer.
Folosirea Ribavirinei asociata cu Interferonul este o alta metoda terapeutica.
S-a constatat ca 60% dintre pacientii care initial nu raspund la IFN raspund la tratamentul combinat si 80% dintre pacientii cu resuta dupa IFN raspund la tratamentul combinat.
Tratamentul simptomatic
evitarea expunerii la frig
plasmafereza - este utila in fazele acute dar are eficienta
redusa in timp
asocierea plasmaferezei cu doze mari de corticoizi sau
Endoxan iv in bolus pot da rezultate bune.
Alte mijloace terapeutice
- doze mari de citostatice asociate cu autotranst de celule stern -trebuie luat in discutie in cazul crioglobulinemiei simptomatice, refractare asociata cu sindroame limfoproliferati.
