Date fiziopatologice care justifica hemodilutia ca metoda de tratament in accidentul scular cerebral ischemic

Hemodilutia este o metoda de tratament in stadiul acul al accidentelor sculare cerebrale ischemice, prin care se urmareste ameliorarea perfuziei cerebrale cu ajutorul imbunatatirii proprietatilor reologice (de curgere) ale sangelui. Ea nu este un miracol si intereseaza numai o veriga din fiziopatologia complexa a ischemiei cerebrale acute. Hemodilutia amelioreaza microcirculajia cerebrala.
Hemodilutia se bazeaza pe cate date fiziopatologice care-i justifica utilitatea in accidentul scular cerebral ischemic.
Vascozitaiea sangelui este o proprietate fizica dependenta de frecarea elementelor celulare componente. Vascozitatea sangelui nu este constanta. Sangele este un fluid non-Newtonian, in care scozitatea riaza in functie de viteza de curgere . Cu cat viteza de curgere este mai mica, cu atat frecarea elementelor componente este mai mare si, invers, cu cat viteza de curgere este mai mare, cu atat scozitatea este mai mica.
Vascozitatea sangelui este determinata de concentratia celulara (in mod special de hematocrit), de scozitatea plasmei, de agregahilitatea si deformabilitatea celulelor sangvine si de temperatura ambianta (4), , , .
Cel mai important factor determinant al scozitatii sangelui este hematocritul. Vascozitatea sangelui creste exponential cu cresterea hematocritului (4). Hematocritul riaza de la o regiune la alta a organismului.-in microcirculajia cerebrala, hematocritul are lori mai ridicate decat la nivelul selor de calibru mai mare.
Pentru scozitatea plasmei au importanta proteinele plasmatice cu greutate moleculara mare si in special fibrinogenul.
Eritrocitele constituie, cantitativ, cel mai important component celular al sangelui. Eritrocitele sunt deformabile, spre deosebire de leucocite, care au deformabilitate mica. Deformabilitatea eritrocitelor este dependenta de flexibilitatea membranei eritrocitare, de compozitia continutului celular care determina scozitatea intracelulara, de osmolaritatea si pH-ul mediului inconjurator .
Agregahilitatea eritrocitara este strans legata de hematocrit . Cu cat numarul de hematii este mai mare, cu atat posibilitatea formarii de agregate eritrocitare este mai mare. Datorita acestei proprietati, eritrocitele pot determina microagregate in arteriolele si capilarele cerebrale, stanjenind si incetinind circulatia la acest nivel. Staza sculara atrage dupa sine agregarea eritrocitelor si stanjenirea microcirculatiei cerebrale ("plugging"').
Proprietatile reologice ale sangelui mai sunt dependente de agregahilitatea plachetara si de echilibrul intre coagulare si fibrinoliza .In concluzie, principalii determinanti reologici ai sangelui sunt: scozitatea sangelui si a plasmei, deformabilitatea si agregahilitatea eriiroci/ara, agregahilitatea plachetara si echilibrul sistemului coagidare-flbrinoliza.
Conform parametrilor din ecuatia Hagen-Poiseuille, perfuzia cerebrala este invers proportionala cu produsul dintre scozitatea sangelui si lungimea sului:

PERFUZIA = X ori (GRADIENTDE PRESIUNE a DIAMETRU)/(VASCOZITATE a LUNGIME)

Cu cat acest produs este mai mare, cu atat perfuzia cerebrala este mai mica. Din acest produs, numai scozitatea sangelui poate fi influentata terapeutic (4).
Reducerea scozitatii sangelui poate constitui o alternati terapeutica de imbunatatire a perfuziei cerebrale. Reducerea hematocritului este urmata de scaderea scozitatii sangelui si de ameliorarea perfuziei cerebrale. S-a demonstrat ca perfuzia cerebrala scade, daca hematocritul depaseste 50 % si creste, daca hematocritul este de 30 % . Reducerea hematocritului poate fi urmata insa de reducerea aprovizionarii tesutului cerebral cu oxigen datorita scaderii capacitatii de transport a acestuia de catre hemoglobina. Cu toate acestea, eliberarea de oxigen nu este afectata pana la limite ale reducerii hematocritului cuprinse intre 30-33 % (4), . Aceasta se explica prin cresterea perfuziei cerebrale, care compenseaza scaderea hematocritului. Scaderea hematocritului este deci compensata de cresterea perfuziei cerebrale, asa incat capacitatea de oxigenare a tesuturilor ramane nemodificata.
Valoarea limita a scaderilor de hematocrit care asigura o oxigenare optima difera in functie de rsta. Ea este mai mica la tineri (30 %) si mai mare la rstnici (40 %). Daca scaderea hematocritului continua sub aceste limite, oxigenarea tesuturilor se reduce , .
Accidentul scular cerebral ischemic se insoteste de modificari hemoreologice (4), (8). Exista o serie de argumente in acest sens. Bolnavii cu accident scular cerebral ischemic au lori mai mari ale hematocritului, ativ cu indivizii fara accident scular cerebral, ce constituie lotul martor. Pe langa lori mai mari de hematocrit, bolnavii cu accident scular cerebral ischemic au si alti parametri hemoreologici alterati. La acesti bolnavi se constata cresterea scozitatii sangelui si a plasmei, scaderea deformabililatii eritrocitare, cresterea agregabilitatii eritrocitelor, cresterea concentratiei plasmatice a fibrinogenului si semne de actire a leucocitelor polimorfo-nucleare (4), (8), , , .
Bolnavii cu policitemia vera, cu lori mari ale hematocritului, sunt predispusi la complicatii tromboembolice si la accidente sculare cerebrale. Perfuzia cerebrala scade la poliglobulici si creste la anemici.
Thomas si colab. (citati de 31) au masurat debitul scular cerebral la bolnavi cu poligiobuiie inainte si dupa emisia de sange. Au gasit cresterea debitului circulator cerebral cu 46 % la o reducere a hematocritului cu 12 %.In America, York si colab. (citati de 31) au demonstrat pe bolnavi cu insuficienta respiratorie cronica si poligiobuiie secundara ameliorarea debitului circulator cerebral dupa emisia de sange. La scaderea hematocritului de la 60 % la 44 %, debitul scular cerebral a crescut de la 38 la 60 ml/100 gfaiin.
Valoarea mare a hematocritului si "hematocritul normal-inalt" constituie factori predictivi pentru accidentul scular cerebral. Valori mai man ale hematocritului se intalnesc in hipertensiunea arteriala, diabetul zaharat si hiperlipoproteinemie, boli care la randul lor constituie factor, de risc pentru accidentul scular cerebral ischemic.
In procesul de ateroscleroza, placa de aterom din sele cerebrale constituie "triggerur unui angrenaj de alte procese fiziopatologice (8). Placa de aterom, in procesul de aterogeneza, reduce progresiv lumenul scular, determinand stenoze sculare. Placa de aterom si stenozele pe care ie determina constituie un impediment mecanic progresiv pentru circulatia sangelui. Procesul inflamator din jurul placii, secundar hipoxici din ischemia cerebrala acuta, contribuie la tulburarile circulatorii cerebrale prin actirea si antrenarea a o serie de modificari ale elementelor celuiare sangvine (ale eritrocitelor. polimorfonuclearelor, placutelor) si ale celulelor endoteliale din peretii sculari. Factorii hemoreologici se adauga Iacei mecanici produsi prin ateroscleroza si contribuie la tulburarile circulatorii cerebrale (8).
La bolnavii cu accident scular cerebral trombembolic, mecanismele de autoreglare cerebrala sunt incapabile sa asigure un debit sangvin adeci necesitatilor meolice si functionale ale creierului. Vasele din tesutul cerebral ischemic sunt dilatate paralitic. In conditiile unei circulatii colaterale optime, chiar daca artera ramane obstruata, se asigura un aport de oxigen si substante nutritive la niveluri scazute, dar totusi suficiente pentru mentinerea integritatii stmcturale a neuronului din zona de "penumbra ischemica"'. in aceste conditii, numai doi parametri din ecuatia Hagcn-Poiseuille pot fi influentati terapeutic: hemalocritul si presiunea arteriala (4).
In concluzie, reducerea hematocritului este urmata de scaderea scozitatii sangelui si de ameliorarea perfuziei cerebrale. Reducerea hematocritului se poate realiza prin perfuzarea de solutii, metoda care sta la baza principiului hemodilutiei sau prin asocierea la hemodilutie a emisiei de sange realizata prin venesectie.

Tipuri de hemodilutie
Hemodilutia este de trei feluri: izovolemica, hipovolemica si hipervolemica (4) .
a Hemodilutia izovolemica se realizeaza atunci cand un volum dat de sange (250 ml sau 500 ml) este inlocuit cu un volum egal de fluid.
a Hemodilutia hipovolemica se realizeaza atunci cand un volum dat de sange este inlocuit numai partial cu un alt fluid. Acest tip de hemodilutie este recomandat la bolnavii hipertensivi si cu manifestari de insuficienta cardiaca, in vederea evitarii riscului de supraincarcare volemica.
a Hemodilutia hipervolemica se realizeaza atunci cand se perfuzeaza o cantitate mai mare de lichid decat cantitatea de sange extrasa in prealabil prin venesectie. Este cea mai agresi forma de hemodilutie, constituind risc de supraincarcare volemica, de crestere a presiunii intracraniene si de edem cerebral. De aceea, acest tip de hemodilutie se poate aplica numai in centre specializate in asistarea si tratamentul bolnavilor cu accidente sculare cerebrale ("stroke units"'), centre in care exista posibilitati multiple de monitorizare hemodinamica.

Agenti terapeutici utilizati pentru hemodilutie
Substantele folosite pentru hemodilutie in tratamentul stadiului acut al accidentului scular cerebral ischemic trebuie sa aiba calitatea de a ramane mai mult timp intrascular pentru a realiza un anumit grad de hipervolemic.
Solutiile cristaloide realizeaza o reducere pasagera, de scurta durata a hematocritului.
Solutii/e coloid-osmotice determina o crestere mai de durata a volumului intrascular. Cresterea volumului intrascular determina cresterea debitului bataie si, in consecinta, amelioreaza circulatia cerebrala. Solutiile coloid-osmotice folosite pentru hemodilutie sunt: dextranul cu greutate moleculara mica (Dextran 40i sol. 10 %), albumina umana solutie 5 % si, mai nou. o solutie 6 % satt 10 % de amidon hidroxiethvlat. 0.5 molar substituit, cu greutate moleculara de 200.000 (HES 200/0.5) . 1 .

1. Albumina umana

Albumina umana se obtine din serul uman. Timpul de injumatatire plasmatica al albuminei umane este mai lung decat al dcxtranului sau al hidroxietilatului de amidon (4). Din cauza pretului de cost ridicai si a reactiilor anafilactice, albumina umana se foloseste rar. Solutia de albumina 5 % este un plasma-expander slab. Nu se recomanda pentru tratamentul de rutina, chiar daca teoretic amelioreaza circulatia cerebrala.

2. Dextranii
De peste 30 de ani, Gronwall (citat de 58) a descris pentru prima oara dextranul ca plasma-expander.
Dextranii sunt polimeri ai glucozei. Ei sunt sintetizati din polizaharide sub actiune bacteriana asupra glucozei. De peste 20 de ani se stie ca, in functie de greutatea moleculara, exista Dextran 40 (Rheomacrodexi), cu greutate moleculara de 40.000 si Dextran 70 (Macrodex'g)), cu greutate moleculara de 70.000. Indiferent de greutatea moleculara, dextranii, datorita hidrofiliei ce-i caracterizeaza, leaga cate 20-25 ml apa pe gram de substanta. Datorita acestei proprietati, dextranii sunt plasma-expanderi puternici. Dextranii cresc presiunea venoasa, presiunea arteriala, frecventa si debitul cardiac. Ei scad rezistenta sculara periferica si au proprietati antitrombotice .
Pentru hcmodilutie, in accidentul scular cerebral ischemic se utilizeaza Dextranul 40 solutie 10 %. Are o presiune osmotica ce mai mare decat a proteinelor plasmaticc. Perfuzia intravenoasa de Dextran 40 are doua categorii de efecte: efectul de volum, care consta in cresterea de 3-4 ori a volumului circulant si efectul de impiedicare a formarii agregatelor de hematii ('aanli-sludging"). Consecinta acestor doua efecte se manifesta prin ameliorarea circulatiei in capilare si imbunatatirea oxigenarii tisulare. Dintre efectele secundare la dextran se retin reactiile anafilactice. Formarea de anticorpi la dextran este urmarea imunizarii cu polizaharide bacteriene in urma infectiilor cu stafilococi, pneumococi, streptococi si cu alte microorganisme . Dextranul 40 poate declansa reactii anafilactice la bolnavii imunizati in urma acestor infectii. Pentru evitarea acestora se recomanda testarea Dextranului 40 inainte de administrare. Prin inhibitia agregarii trombocitare exista si riscul diatezei hemoragiec. And in vedere ca Dextranul 40 se elimina in aproximativ 24 de ore in proportie de 70 % pe cale renala, se contraindica administrarea lui la bolnavi cu insuficienta renala existand pericolul acumularii de molecule cu greutate mare si al hipcrvolemiei secundare. intrucat Dextranul 40 scade sinteza hepatica a albuminei, este necesara monitorizarea de laborator a concentratiei de albumina; se contraindica administrarea de Dextran 40 la hipoproteinemici.In concluzie, Dextranul 40 se contraindica la bolnavii cu insuficienta renala, la bolnavii cu insuficienta cardiaca pentru pericolul supraincarcarii volemice si a precipitarii manifestarilor de insuficienta ventriculara stanga acuta, la bolnavii cu afectiuni hepatice, cu hipoproteinemie si diateze hemoragice.

3. Hidroxietilatul de amidon solutie 6 % sau 10 % (HES 200/0.5)
Este o solutie de amidon hidroxiethylat (0,5 molar substituit), cu greutate moleculara de 200.000, in concentratie de 6 % sau 10 %. Prescurtarea HES survine din compozitia chimica ("Hydroxyathylstarke" sau 'Wydroxyethyl-starch"). Preparate comerciale sunt HAES-sterin lo"% sau Haemofusini (10% HES 200/0,5 in ser fiziologic 0,9 %).

Caracteristicile solutiilor HES sunt prezentate mai jos :

1. Concentratia

2. Greutatea moleculara medie

3. Gradul de substitutie

4. Tipul de substitutie

Solutia HES este o solutie de amidon hidroxiethylat care are antaje fata de Dextran 40. Spre deosebire de Dextran 40. care determina cresterea presiunii coloid-osmotice si prin aceasta trecerea lichidului din timentul inlerstitial in cel scular, in timpul perfuziei cu solutie HES presiunea coloid-osmotica ramane nemodificata. Pentru ca plasma-expansiunea este mai mica decat la dextran, plus-volumul este mai mic si pericolul supraincarcarii circulatiei este mai redus , .
Dupa perfuzarea a 500 ml Dextran 40 solutie 10 % se obtine o crestere a volumului intrascular cu aproximativ 700-l000 ml (140-200 %), in timp ce prin perfuzarea de 10 % HES 200/0,5, cresterea volumului circulant este cu 100-l10 % .
Solutia HES se elimina pe cale renala. Moleculele de HES sunt scindate de amilaza serica in fragmente mici si sunt eliminate pe cale renala. Cresterea scozitatii urinare prin eliminare se face mai lent ca la Dextranul 40 si ca atare in timpul tratamentului cu HES, nu s-au constatat manifestari de insuficienta renala acuta.
Si amidonul hidroxiethylat (HES) inhiba agregarea trombocitara, constituind un risc la hemoragii. La concentratii serice asemanatoare, efectul asupra coagularii a solutiei HES este mai mic decat a solutiei de Dextran 40. Si la acest plasma-expandcr se descriu reactii anafilactice. Nu se cunoaste exact mecanismul producerii reactiei anafilactice. dar o profilaxie in acest sens este necesara. De aceea, se recomanda ca, in primele 20 de minute, solutia HES sa se administreze intr-un ritm lent de perfuzare, sub control strict medical. Diferentele intre cele doua categorii de substante (Dextran 40 si solutie HES 200/0,5) sunt schematizate in elul 12.13.
Timpul de injumatatite plasmatica a solutiei HES este de 2-3 ore. La 2 ore dupa perfuzie, solutia HES se gaseste in proportie de 50 % in circulatia cerebrala, iar dupa 24 de ore se gaseste inca in proportie de 10 %.

Autorii semnaleaza ca, pentru efectele sale favorabile, se prefera HES fata de Dextran si ca intre cele doua solutii cu substitutie molara diferita se prefera HES 200/0,5 fata de HES 200/0,62. HES 200/0,5 s-a aratat a fi mai eficient in privinta reducerii scozitatii plasmei si a agregabilitatii eritrocitare. Perfuzarea solutiei HES 200/0,62 a fost urmata de o acumulare mai mare de molecule, ativ cu perfuzarea solutiei HES 200/0,5, ceea ce a dus la o crestere a scozitatii plasmei si a agregarii eritrocitelor. Cu cat substitutia molara este mai mica, cu atat influentele asupra microcirculatiei sunt mai favorabile.

Alte substante cu efecte asupra proprietatilor hemoreoloeice
Acestea sunt pentoxifilinul, cinnarizinul si pyritinolul. Ele amelioreaza perfuzia cerebrala prin imbunatatirea deformabilitatii eritrocitare si prin reducerea agregabilitatii trombocitelor. Acesti agenti terapeutici nu au efecte de plasma-expanderi si nu fac parte din categoria substantelor folosite in hemodilutie. Utilitatea lor in faza acuta a accidentului scular cerebral ischemic este discuila. Se pare ca efectele acestor agenti terapeutici obtinute in vitro nu concorda cu rezultatele clinice.
Studii clinice privind rolul si locul hemodilutiei in tratamentul accidentului scular cerebral ischemic
Investigatii sistematice privind hemodilutia ca metoda de tratament ce urmareste ameliorarea circulatiei cerebrale prin imbunatatirea parametrilor hemoreologici au fost incepute in 1960 de catre Gottstein si colab. (citati de 4). Acestia au demonstrat ca dextranul cu greutate moleculara mica, administrat la bolnavi cu accident scular cerebral ischemic, scade rata mortalitatii si amelioreaza evolutia clinica a supravietuitorilor.
In 1969, U. Gottstein a initiat cercetari privitoare la circulatia si meolismul cerebral la bolnavi cu accident scular cerebral ischemic, sub tratament cu Rheomacro-dexi. La o reducere a hematocritului cu 16 %, debitul circulator cerebral a crescut cu 43 %, rata de utilizare a oxigenului cu 11 %, cu toate ca, in urma hemodilutiei.

continutul in oxigen al sangelui arterial s-a redus cu 16 %. Produsul dintre hematocrit si circulafia cerebrala a crescut. Cresterea circulatiei cerebrale asigura o oferta constanta de oxigen tesutului cerebral.

Vorstrub si colab. (citati de 4) au aratat ca hemodiiutia combinata cu venesectia determina redistribuirea perfuziei in ariile hipoperfuzatc la 3 din 10 pacienti astfel tratati.
Andersen si colab. (citati de 31) din Copenhaga au prezentat la Simpozionul International de Circulatie Cerebrala, Siena, 1985, rezultatele obtinute la 10 pacienti cu infarct cerebral acut tratati cu hemodilutie izovolemica. Metoda de lucru a constat in emisia a 250-500 ml sange asociata cu perfuzarea unei cantitati similare de Rheomacrodexi. S-a redus hematocritul cu 17 % si debitul scular cerebral a crescut cu 19 % atat in zona infarctata, cat si in cea nelezala. Autorii au tras concluzia ca hemodiiutia are efecte favorabile de crestere a debitului circulator cerebral in zonele de tesut cerebral in care circulatia este afectata.
Mathews si colab. (citati de 31), in Oxford, au efectuat un studiu prospectiv randomizat pe 48 pacienti cu infarct cerebral in stadiul acut. La bolnavii in tratament conventional, mortalitatea a fost de 19 %, iar la bolnavii tratati prin hemodilutie cu dextran. mortalitatea a fost de 10 %. La bolnavii hemiplegiei in tratament conventional s-a inregistrat o letalitate de 54 %, iar la hemiplegicii in tratament cu dextran, letali-tatca a fost de 19 %. Autorii nu au semnalat ameliorarea loului clinic neurologic.In 1985. Strand si colab. (citati de 31), in Suedia, au efectuat un studiu similar randomizat, folosind hemodiiutia izovolemica. Autorii au constatat imbunatatirea loului neurologic in 85 %din cazurile tratate, fata de 64 % la bolnavii ce au constituit grupul de control. in grupul de bolnavi tratat prin hemodilutie, mortalitatea a fost de 2 % fata de 8 % mortalitate inregistrata in grupul de control. Autorii au sustinut ca hemodiiutia este o metoda de tratament eficienta si au remarcat necesitatea initierii unor studii multicentrice privind beneficiile hemodiiutiei in accidentul scular cerebral ischemic.
F.Jung. in 1989 publica rezultatele unui studiu in care a folosit hemodiiutia hipervolemica asupra macro- si microcirculatiei. Substanta de hemodilutie folosita de autor a fost solutia 6 % HES 200/0,5 in cantitate de 500 ml. S-au monitorizat tensiunea arteriala si pulsul din 15 in 15 minute, fara sa se constate modificari. S-au efectuai determinari ale parametrilor hemoreologici, inainte, la 1,3 si 6 ore de la sfarsitul perfuziei. Parametrii hemoreologici si tehnica lor de determinare sunt reprezentati in schema de mai jos (el 12.15).
In timpul perfuziei, solutia HES creste volumul circulant si ca atare se reduce sco-zitatea sangelui. Se realizeaza o umplere diastolicamai buna, cresterea debitului cardiac si a perfuziei cerebrale. In cercetarea amintita, prin metoda hemodilutiei hipervolemice, s-a realizat ameliorarea perfuziei cerebrale prin reducerea hematocritului si a sco-zitatii sangelui.
R. Cavestri si colab. au efectuat un studiu pe 17 bolnavi cu diagnosticul de accident scular cerebral ischemic in stadiul acut. S-au exclus bolnavii cu hemoragie cerebrala, boli pulmonare obslructivc si insuficienta cardiaca.Diagnoslicul de accident scular cerebral ischemic s-a efectuat computer-tomografic. inainte si dupa hcmodilu-tie s-au studiat debitul scular cerebral (CBF) si parametrii hemoreologici: hema--tocritul, scozitatea sangelui, scozitatca plasmei, agrcgabilitatea eritrocitara si defomiabilitatea eritrocitara. Detenninarile hemoreologice s-au efectuat la 37A C, iar debitul scular cerebral s-a determinat prin metoda clearance-ului izotopic, folosind injectarea intravenoasa de 5 mQi L,,Xe dizolt in solutie salina. Curba de clearance a fosl monitorizata la 10 minute pentru fiecare hemisfer cerebral, folosind doua cristale de iodura sodica; al treilea scintilator a fost pozitionat in cavitatea bucala. Analiza computerizata reda lorile pentru perfuzia medie a fiecarui hemisfer. Studiul s-a facut ativ intre hemisferul lezat si cel indenin. Atat timp cat debitul scular cerebral si aprovizionarea cu oxigen au fost considerabile, nu au existat diferente semnificative intre cele doua hemisfere. Dozarea gazelor sangvine a aratat lori normale la ambele grupe. Toti indicii hemoreologici au fost afectati la grupul tratat prin hemodilutic. iar debitul scular cerebral a crescut semnificativ in ambele hemisfere. Necesarul de oxigen a fost asigurat. in ciuda scaderii hematocritului. Tensiunea arteriala sistolica a ramas nemodificata. Autorii conchid ca imbunatatirea debitului scuIar cerebral in absenta modificarilor de presiune arteriala sistolica arata ca hemodilutia determina scaderea rezistentelor sculare, ceea ce explica si scaderea lorilor tensiunii arteriale diastolice la grupul tratat prin hemodilutie.
De la initierea hemodilutiei ca modalitate de tratament in stadiul acut al accidentului scular cerebral ischemic de catre Gottstein in 1960, s-au intreprins numeroase studii clinice care au urmarit beneficiile hemodilutiei ca metoda de tratament in ischemia cerebrala acuta si agentii terapeutici cei mai buni pentru realizarea ei. in 1987, hemodilutia in stadiul acut al accidentului scular cerebral ischemic se folosea in intreaga Europa, studii clinice mai numeroase fiind intreprinse in Germania si Italia. in USA si in Marea Britanie, hemodilutia este mai putin apreciata si chiar deloc folosita .In 1991 se raportau un numar de 12 studii clinice pe aceasta tema, studii care au totalizat un numar de 2509 bolnavi (4). in general, studiile clinice s-au efectuat pe un numar mic de bolnavi (110 bolnavi in 9 studii clinice). Cel mai mare studiu clinic a fost cel italian (633 de bolnavi). Prezentam in elul de mai jos cele 12 studii clinice amintite (el 12.16).

Dupa cum se obser in elul de mai sus, protocoalele de cercetare au fost diferite. Ele au cuprins, in general, un numar mic de bolnavi (cu exceptia studiului italian), solutiile perfuzate in scopul hemodilutiei si tehnica de hemodilutie au fost diferite, timpul in care s-a instituit tratamentul raportat la debutul accidentului scular cerebral ischemic a fost diferit, durata de tratament si urmarirea in timp a rezultatelor hemodilutiei sunt diferite. in studiile de inceput s-au urmarit numai efectele Dextranului cu greutate moleculara mica asupra agregarii plachetare si eritrocitare, fara sa fie urmariti alti parametri hemoreologici (4). Mai tarziu s-a folosit venesectia si emisia sangvina ca metoda combinata cu administrarea de plasma-expanderi. Initial s-au efectuat cercetari cu Dextran 40, ulterior cu albumina umana si de data mai recenta cu solutie 10 % HES 200/0,5. Cu toate ca protocoalele de cercetare au fost diverse, toti cercetatorii au urmarit reducerea hematocritului cu 4-7 %. Exceptie a facut Koller si colab. (citati de 4) care au redus loarea medie a hematocritului de la 46 % la 34 % in prima zi de tratament la 25 de bolnavi cu accident scular cerebral ischemic.
O sinteza a rezultatelor obtinute de cele 12 studii, efectuata de Asplund (4), rele ca hemodilutia in tratamentul stadiului acut al accidentului scular cerebral ischemic nu influenteaza mortalitatea prin aceasta boala. Din 1256 bolnavi tratati prin hemodilutie cu diferite tehnici si diferiti plasma-expanderi, s-au inregistrat 280 decese, iar din 1253 bolnavi ce au constituit lotul martor, au decedat 282. Daca se calculeaza incidenta mortalitatii in prima saptamana, adica in perioada tratamentului activ, atunci nu se poate afirma beneficiul hemodilutiei. Se constata o influenta poziti a tratamentului prin hemodilutie asupra loului clinic, neurologic, dar diferentele ativ cu martorii nu au a\ut semnificatie statistica Hemodilutia reduce riscul pentru tromboembolismul venos, pericol iminent la sechelarii dupa accident scular cerebral.
S-au semnalat putine efecte secundare in timpul hemodilutiei. Reactii anafilactice la dextran sau la HES s-au raportat in 7 cazuri si acestea nu au fost severe. Pretratamentul cu dextran-haptena a redus riscul reactiilor anafilactice la dextran. Nu s-au inregistrat manifestari cardio-sculare severe de tipul insuficientei ventriculare stangi acute. Monitorizarea hemodinamica cu cateter Swan-Ganz a redus riscul manifestarilor de insuficenta ventriculara stanga acuta, in tipul de hemodilutie hipervolemica.
Din cele prezentate rezulta ca studii clinice initiale privitoare la rolul hemodilutiei ca mijloc de tratament al accidentului scular cerebral ischemic au fost incurajatoare. Ele au cuprins insa un numar mic de bolnavi si au fost efectuate fara un lot de control. Cele 12 studii clinice ulterioare, randomizate si controlate cu un grup de martori, au fost descurajante, in sensul ca au aratat ca hemodilutia nu este un beneficiu nici in privinta supravietuirii dupa un accident scular cerebral ischemic si nici in privinta evolutiei clinico-neurologice a bolnavilor (4).
Se pare ca astazi utilizarea de rutina a hemodilutiei in tratamentul bolnavilor cu accident scular cerebral ischemic nu este justificata. Ea se justifica la bolnavii cu poliglobulie certa. Mai probabil ca rezultatele negative privind hemodilutia in tratamentul accidentului scular cerebral ischemic din studiile italian si scandinav se explica si prin faptul ca in aceste studii s-a folosit pentru hemodilutie numai Dextranul 40 (in 9 din cele 12 studii clinice). La aceasta se adauga si faptul ca tratamentul nu a fost instituit destul de precoce. in studiul italian, la 55 % din bolnavi s-a inceput tratamentul in primele 6 ore de la debutul accidentului scular cerebral, iar la restul de bolnavi, in primele 6-l2 ore^ dar pana la atingerea lorilor optime de hematocrit au trecut mai bine de 24 de ore. In studiul scandinav, tratamentul s-a instituit in primele 12 ore numai la 28 % din bolnavi si s-a ajuns la hematocritul dorit dupa aproximativ 3-5 zile.
De aceea, se insista asupra instituirii precoce, in timp util a hemodilutiei, a preferintei pentru solutia HES fatade dextran si a preferintei pentru forma hipervolemica de hemodilutie, cel putin la initierea tratamentului , Asplund (4) pledeaza pentru reducerea rapida a hematocritului la 33 % sau chiar sub aceasta loare. Toti autorii sunt de acord ca inaintea instituirii hemodilutiei este necesar examenul computer-tomo-grafic pentru excluderea accidentului scular cerebral hemoragie, cu atat mai mult cu cat plasma-expanderii si mai ales Dextranul 40 predispun la hemoragii.
Cu toate rezultatele controversate ale metodei, se fac incercari si cercetari in continuare privind locul si rolul hemodilutiei in tratamentul accidentului scular cerebral ischemic, mergand pe ideea unor tratamente mai agresive, pe utilizarea unor plasma-expanderi cu efecte mai bune decat ale dextranului (de exemplu solutia HES 10 %) si pe ideea unei selectionari mai riguroase a cazurilor.
A. Haass si colab. au studiat parametrii hemoreologici pe cate 12 bolnavi cu accident scular cerebral ischemic tratati cu Dextran 40 si respectiv HES 200/0,5 (solutie 10 % HAES-steril'8!) (Fresenius A.G.). Acest studiu ativ si-a propus sa evidentieze care dintre cele doua solutii perfuzabile sunt de preferat in tratamentul ischemiei cerebrale acute. Parametrii hemoreologici urmariti au fost hematocritul, scozitatca sangelui, scozitalea plasmei si agregabilitatea eritrocitara. Autorii studiului conchid ca intre cele soua solutii perfuzabile folosite in tratamentul bolnavilor cu accident scular cerebral ischemic exista diferente.
Dextranul 40 determina o crestere a volumului circulant cu 50 % . Efectul de plasma-expander al solutiei HES este mai mic. Pentru a obtine acelasi grad de hemodilutie cu cel obtinut prin administrarea de dextran, sunt necesare doze mai mari din solutia HES sau completarea solutiei HES cu solutie de ser fiziologic sau alte solutii cristaloide. Deci prima diferenta intre cele doua categorii de solutii perfuzabile consta in efectul diferii de plasma-expansiune.
Solutia de dextran se meolizeaza lent si numai moleculele mici sunt eliminate pe cale renala. Solutia de Dextran 40 este alcatuita din molecule de dextran de diferite marimi, cu o greutate moleculara medie de 40.000 daltoni. in timpul perfuziei, moleculele mici sunt eliminate rapid pe cale renala, iar cele mari cumuleaza in plasma. Ca atare, nu se mai face tratament cu dextran cu greutate moleculara medie de 40.000, ci tratamentul se face cu un dextran a carui greutate moleculara medie devine 80.000 , . in timp ce moleculele mici de Dextran 40 reduc agregabilitatea eritrocitara, cele mari determina. in final, cresterea agregarii eritrocitare si a scozitatii plasmatice .In timpul administrarii de HES, comportamentul este invers. Solutia 10 % HES 200/0.5 reduce agregabilitatea eritrocitara si scozitatca plasmei. Solutia HES, cu greutate moleculara de 200.000 daltoni. este scindata de amilaza serica in fragmente cu greutatea moleculara cuprinsa intre 20.000-30.000 daltoni. Aceasta asigura scaderea agregabilitatii eritrocitare. Fiind eliminata pe cale renala si necumuland in plasma, se reduce si \ ascozitatca plasmei , . Reducerea scozitatii plasmei si a agregabilitatii eritrocitare sunt cu atat mai mari cu cat ritmul de perfuzarc a solutiei 10 % este mai lent. numarul de molecule mici, scindate, fiind mai mare. Vascozilatea plasmei scade pe masura efectului de plasma-expander realizat de cresterea numarului de molecule mici fata de cele mari. De aceea, unii autori , recomanda ca timpul de perfuzare a 500 ml HES 200/0,5 sa fie de 12 ore si sa se administreze concomitent 500 ml de solutie de clorura de sodiu sau alta solutie electrolitica, pentru atingerea efectului de volum.

Haass prefera solutia 10 % HES fata de solutia 6 % HES, iar pentru cresterea efectului de plasma-expandcr, recomanda completarea perfuziei HES cu solutie de clorura de sodiu sau alte solutii cu continut electrolitic. Daca se folosesc solutii de HES cu un grad de hidroxiethylare mai mare de 0,5, exista pericolul unor influente negative asupra scozitatii plasmei. De aceea, se prefera solutia 10 % HES 200/0.5 fata de solutia 10 % HES 200/0,62 .
Diferentele dintre cele doua solutii perfuzabile (solutia de dextran si solutia HES) privind efectele hemoreologice si asupra coagularii le redam in elul 12.17 (dupa Haass si colab.) , .

Din cele expuse, rezulta superioritatea solutiei 10 % HES 200/0,5 fata de solutia 10 % Dextran 40 in influentarea proprietatilor hemoreologice si ameliorarea micro-cir'culatici cerebrale. Din punctul de vedere al macrocirculatiei, solutia HES, and greutate moleculara mai mica. are proprietati de plasma-expandcr inferioare Dextranului 40 si trebuie completata cu solutie de ser fiziologic. La concluzii asemanatoare au ajuns asi alti autori care au studiat efectele hemodilutiei folosind solutia HES 200/0.5 ativ cu cele ale Dextranului 40 ,
Tage Strand de la Spitalul Universitar din Urnea. Suedia, a publicat un studiu interesant care elueaza efectele hemodilutiei pe termen lung la bolnavi cu accident scular cerebral ischemic. in stadiul acut. Studiul randomizat si controlat a inclus 102 bolnavi tratati in faza acuta a infarctului cerebral prin hemodilutie moderat hipcrvolcmica (52 bolnavi), ati cu 50 de bolnavi care au constituit lotul de control. S-a efectuat vencscctic cu emisie a 250 ml sange care a fost inlocuit cu un volum echilent de Dextran 40 solutie 10 % pentru evitarea hipovolemiei tranzitorii, urmat de un volum total de 500 ml Dextran 40, perfuzat in urmatoarele 2-4 ore. in zilele 3, 5 si 7 de evolutie a bolnavilor cu ischemie cerebrala acuta s-au administrat cate 500 ml, 250 ml si respectiv 250 ml Dextran 40 fara venesectie si emisie sangvina concomitenta. Faza initiala a hemodilutiei a fost aproximativ izovolemica, urmata in faza a doua de o moderata expansiune plasmatica. Scopul acestui studiu a fost sa elueze in primul rand efectele hemodilutiei pe termen lung si in al doilea rand sa elueze siguranta aplicarii acestui regim de tratament.

La un an dupa debutul accidentului scular cerebral au decedat 31 % din grupul cu hemodilutie si 40 % din grupul de control. Deficitele neurologice persistente au fost mai putin frecvente in grupul cu hemodilutie, fata de grupul de control. Autorii sustin ca bolnavii tratati prin metoda hemodilutiei au avut un prognostic si o performanta de reabilitare mai bune decat bolnavii din grupul de control. Autorii conchid ca hemodilutia hipcrvolemica moderata nu s-a insotit de efecte secundare si ca este sigura in regimul terapeutic al stadiului acut al accidentului scular cerebral ischemic pentru majoritatea bolnavilor. Tratamentul imbunatateste evolutia pe termen lung si asigura reabilitarea precoce, mai ales daca este aplicat timpuriu, in unitati de terapie intensi, specializate in tratamentul bolnavilor cu ischemii cerebrale acute, cu posibilitati multiple de monitorizare hemodinamica.In Clinica Medicala I din Cluj-Napoca s-a efectuat o cercetare privind efectele hemodilutiei izovolemice asupra parametrilor hemoreologici la bolnavi cu accident scular cerebral ischemic . S-au luat in studiu 18 bolnavi cu diagnostic de accident scular cerebral ischemic. Varsta medie a fost de 57 de ani. S-a aplicat tipul de hemodilutie izovolemica dupa cum urmeaza: emisie sangvina 250-500 ml prin venesectie (in functie de loul clinic, parametrii hemodinamici si hematocrit), urmata de perfuzarea unei cantitati echilente de solutie 10 % HES 200/0,5. Tratamentul s-a aplicat 2 zile. Durata perfuziei a fost de 1-2 ore in functie de cantitatea de solutie perfuzata. in timpul perfuziei s-au monitorizat parametrii hemodinamici (tensiunea arteriala si pulsul) si s-a urmarit evolutia clinica. inainte de perfuzie, la 1, 3 si 6 ore dupa perfuzie, s-au determinat hematocritul, densitatea plasmei si scozitatea plasmei. Determinarile hemoreologice s-au efectuat la temperatura de 37AC. S-a constatat reducerea tuturor parametrilor hemoreologici studiati dupa aplicarea hemodilutiei + venesectiei. Hematocritul s-a redus cu 12 %. Vascozitatea si densitatea plasmei s-au redus semnificativ (p 180 mmHg,
- insuficienta renala cu creatininemie > 1,8 mg%,

- anemia cu hematocrit < 34 %,

- tendinta la hemoragii,

- presiunea intracraniana crescuta,

- hemoragia cerebrala si infarctul cerebral hemoragie,

- coma si stadiile terminale.

- intoleranta la amidon sau dextrani si

- bolnavii aflati in tratament anticoagulant.

Efecte adverse la hemodilutie sunt: supraincarcarea volemica, precipitarea insuficientei renale, hemoragiile si reactiile alergice pana la soc anafilactic . .

Ghid de utilizare a hemodilutiei in accidentul scular cerebral ischemic
Dupa A. Haass se recomanda la inceput, dupa silirea indicatiei de hemodilutie, o perfuzie initiala de tip hipervolemic ("loading dose"). Autorul recomanda solutia 10 % HES 200/03 urmata de o perfuzie cu ser fiziologic sau alta solutie electrolitica simpla in cantitate de 500 ml. Daca hcmatocritul se mentine peste 44 %, se continua cu hemodilutie izovolemica. Autorul recomanda ca prin hemodilutie sa se ajunga la un hematocrit de 38-40 %. Redam schema pentru hemodilutie propusa de Haass si colab. .

Schema de hemodilutie cu solutie 10 % HES 200/0,5 in accidentul scular cerebral ischemic (dupa Haass si colab.)

Ziua 1 "loading dosc" (doza de incarcare)

a.) initial hemodilutie hipervolemica

500 ml 10 % HES 200/0,5

+500 ml solutie electrolitica

in 30-60 min.
Doza de intretinere in functie de loarea hematocritului si starea de incarcare volemica
b.) 1-l2 ore Hematocrit < 44 %

hemodilutie hipervolemica

500 mr 10 % HES 200/0,5

+ 500 ml solutie electrolitica

Hematocrit > 44 %

hemodilutie izovolemica

500 ml 10% HES 200/0,5

+ emisie de sange 500 ml

c.) 12 - 24 ore hemodilutie hipervolemica

500 ml 10 % HES 200/0,5

+ 500 ml solutie electroliticaIn zilele 2-4 ca in ziua 1 b.) si c.)In zilele S-l0 hemodilutie hipervolemica

500 ml 10 % HES 200/0,5

+ 500 ml solutie electrolitica in 6-l2 ore

se mai pot adauga digitalice

antiagregante plachetarc (din ziua 5)


Prezentam un alt ghid de tratament prin hcmodilutic in infarctul cerebral, dupa W. Hacke si colab. :

Ghid de tratament prin hemodilulje in infarctul cerebral (combinatiile sunt posibile)

IN REZUMAT:

1. Hemodilutia este o posibilitate de tratament in accidentul scular cerebral ischemic. Ea se adreseaza microcirculatiei si urmareste imbunatatirea parametrilor hcmoreologici (scozitateasangvina, scozitatcaplasmatica,hematocritul, deformabilitatca si agregabilitatea eritrocitara) din zona de "penumbra ischemica".
2. Hemodilutia previne fenomenul 'ino relfow" si combate aderenta leucocitelor polimorfonuclcare laendoteliilc sculare.
3. Hemodilutia se poate combina cu emisia sangvina prin vencscclie.
4. Hemodilutia este de trei feluri: normovolemica, hipovolemica si hipervolemica.
5. Agentii terapeutici utilizati pentru hemodilutie sunt: solutia 6 % sau 10 % HES 200/0.5, solutia 10 % Dextran 40 si albumina umana.
6. Dextran 40 este un plasma-expander mai bun decat HES, and efecte pozitive pe macrocirculatie. Solutia HES este superioara Dextranului in privinta efectelor hemoreologice si de ameliorare a microcirculatiei cerebrale.
7. Se prefera hemodilutia hipervolemica si dintre solutiile perfuzabile se prefera solutia 10 % HES 200/0,5. Acest tip de hemodilutie se poate aplica in centre specializate cu posibilitati de monitorizare hemodinamica.
8. Eficienta hemodilutiei depinde de precocitatea instituirii tratamentului, de metoda de hemodilutie, de substantele folosite, de durata perfuziei si de rigurozitatea in selectionarea cazurilor.
9. Hemodilutia se poate aplica numai la bolnavii cu accident scular cerebral ischemic confirmat computer-tomografic care au un hematocrit peste 40 %. Unii autori indica hemodilutia numai in poliglobulii.
10. Hemodilutia se contraindica la bolnavi cu insuficienta cardiaca cronica conges-ti, insuficenta ventriculara stanga acuta, infarct miocardic acul sau angina pectorala insila, insuficienta renala, anemii sau la bolnavi cu tendinta la hemoragii, la comatosi sau la cei aflati in stadii terminale.
11. Hemodilutia nu vizeaza decat o veriga din patogeneza ischemiei cerebrale acute.
12. Studii clinice, heterogene sub raportul protocoalelor de cercetare, nu-i argumenteaza utilitatea. Metoda nu se foloseste in Marea Britanie si este putin acceptata in USA. in Europa continua sa se faca cercetari privitoare la locul si rolul hemodilutiei in terapeutica ischemiei cerebrale acute, mergandu-se pe ideea unui tratament mai agresiv si a unor solutii perfuzabile cu farmacocinetica mai buna.
13. Hemodilutia isi are sensul cu certitudine la bolnavii cu accident scular cerebral ischemic din diverse boli hematologice care evolueaza cu hiperscozitate.