Tratamente in scleroza multipla aflate in faza de experiment (studii clinice)

Tratamente in SM aflate in faza de experiment (studii clinice)

Imunoterapiile curente aprobate in SM includ interferonul Beta, galtiramer acetatul si mitoxantrone. Un agent imunoterapeutic in SM poate fi considerat eficient daca poate preveni o acutizare si mult mai important, progresia bolii. In acest scop efectele interferonului Beta si glatiramer acetatului sunt modeste. Amandoi reduc procesul de acutizare a bolii cu 1/ 3 (THE IFNB MS STUDY GROUP 1993, 1995; JOHNSON K.P. si colab., 1995). Interferonul Beta s-a dovedit eficient in stoparea progresului SM progresiv secundara (EUROPEAN STUDY GROUP, 1998; GOODKIN D.E., 2000; SPECTRIMS, 2001). Nu este nici o dovada a eficientei interferonului Beta la pacientii cu SM primar progresiva. Similar cu Interferonul beta si glatiramer acetatul are influenta pozitiva pe termen scurt aupra evolutiei handicapului din SM (JOHNSON K.P. si colab., 1995, 1998). Imunomo-dulatorii actuali au fost introdusi inainte sa le fi inteles mecanismul de actiune. Glatiramer acetatul a fost initial descris ca si un enecefalitogen, care sa induca encefalita alergica experimentala (EAE). In loc sa induca boala, s-a descoperit ca inhiba dezvoltarea ei, ceea ce a dus la teste clinice (TEITELBAUM D. si colab., 1971).

Interesul initial pentru interferonul B s-a bazat pe proprietatile sale antivirale. Ulterior s-a aratat ca actiunea primara a interferonului B este ca agent antiinflamator, care inhiba deschiderea barierei hemato-encefalice.

SM se dezvolta la indivizii susceptibili genetic, dar si mediul inconjurator influenteaza boala. Termenul genetic in SM este complex, multe gene contribuie la susceptibilitatea bolii. Cu privire la patogeneza, cunostintele actuale indica faptul ca SM este o boala autoimuna mediata de celulele T. Cu toate acestea, alti factori imuni, inclusiv anticorpi, complement, mediatori ai raspunspunsului imun sunt de asemenea implicati. Datele obtinute prin RMN, indica faptul ca factori, altii decat inflamatia, contribuie la leziunile din SM si sunt probabil importanti in dezvoltarea bolii cronice. In prezent nu detinem decat cunostinte fragmentate despre toate caracteristicile SM, dar doua concepte pot contribui la dezvoltarea imunoterapiei:

1.      Cunostintele noastre despre componenta imunologica a SM sunt substantial mai avansate, decat notiunile legate de relevanta factorilor intrinseci ai sistemului nervos central (asa incat terapia va face progrese in acest sens);

2.      Este mai putin probabil ca un singur agent terapeutic sa fie eficient la toti pacientii si in toate fazele bolii.

Initierea inflamatiei si repararea leziunilor SM au loc in mai multe etape. In prezent acest lucru se cunoaste, doar partial. Demielinizarea inflamatorie in SM implica mecanisme efectoare imunologice, CD4 mielin

specifice + limfocite T (Th1) cu un fenotip proinflamator, care joaca probabil rolul central in initierea si perpetuarea inflamatiei sistemului nervos central. Activarea celulelor T mielin-specifice este urmata de migrarea acestora in sistemul nervos central. Odata activate, au abilitatea de a traversa bariera hematoencefalica. In parechim, reactivitatea celulelor T este amplificata de autoantigenele din sistemul nervos central (celule antigen prezente in sistemul nervos central). Rezultatul este poliferarea celulelor T, producerea de citokine, chemokine si cresterea permeabilitatii barierei hematoencefalice, care conduce la recrutarea unor celule imune variate. Apare un raspuns imun ca urmare a unor mecanisme variate proinflamatorii. In timpul raspunsului proinflamator apare si un mecanism opus si concurent de reglare a inflamatiei. In unele cazuri, mediatorii raspunsului proinflamator pot fi deasemenea implicati in ruperea tesutului, asa cum este cazul factorului de necroza tumorala (MOALEM G. si colab., 1999). Diminuarea activitatii lezionale implica nu numai celule imune si mediatorii acestora, dar si celule ale sistemului nervos.

In concluzie, etapele patogenice in SM sunt: 1, activarea mielinei sau a celulelor T specifice sistemului nervos central; 2. aderarea la endoteliul din sistemul nervos central a celulelor T autoreactive proinflamatorii, dechiderea barierei hematoencefalice si migrarea celulelor T, B, monocite/ macrofage prin bariera; 3. amplificarea raspunsurilor intraparenchimatoase mediate celular si umoral si activarea celulelor cu rol de antigen; 4. stadiul efector al bolii cu infuzia oligodendrocitelor, a tecii de mielina si a axonilor.

Imunoterapia de viitor poate fi subdivizata in trei sbgrupe. Primele sunt terapiile antigen specific care tintesc celulele T mielin specifice. A 2-a clasa de terapii se refera la agenti care s-au dezvoltat in SM pe o tinta specifica. A 3-a clasa sunt imunoterapii cu larga actiune imunomodulatorie. Ele prezinta interes datorita efectelor lor asupra demielinizarii infalamtorii pe nivele multiple.

Imunoterapiile antigen specifice sunt terapiile cele mai putin agresive si potential curative. Ele elimina celulele T autoreactive si anticorpii sau restabilesc toleranta imuna. Desi imunologii sunt intrigati de aceasta idee, trebuie avut in vedere unele conditii prealabile. Celulele T autoreactive la antigeni din sistemul nervos central exista in populatia sanatoasa ca si in populatia cu SCLEROZA MULTIPLA. Totusi, celulele T autoreactive la indivizii neafectati sunt nonpatologice deoarece sistemul imun normal mentine auto-toleranta. Ca si in alte boli de autoimunitate mediate de celulele T, populatia de celule T autoreactive la pacientii cu SM este extinsa, fie pentru ca ele au fost activate de mediu, ca infectii virale care au cauzat activarea imunitatii si prin urmare distrugere de tesut nervos, fie pentru ca mecanismele de reglare au cazut.

Restabilirea auto-tolerantei cere cunostinte despre, care sunt antigenii relevanti tinta la pacienti, individual. Eliminarea efectorului autoreactiv ar putea fi prevazut, sau populatiile de celule T ar putea fi reduse la tacere prin mecanisme de echilibrare. Este imposibil de acoperit toate strategiile potentiale aici, dar acest lucru poate fi obtinut printr-o combinatie. Una este reducerea de energie, unde celula T este indusa intr-o stare de iresponsabilitate la antigen. Alt mecanism de obtinere a tolerantei este prin deletie (stergere). Acest lucru are loc fie prin eliminarea celulei T autoreactiva, de catre alte celule T, fie prin moartea celulara activ indusa, unde expunerea la antigen in stare de activare are ca rezultat apoptoza celulei T autoreactive. Un al 3-lea mecanism este prin inducerea supresiei, care se refera la inducerea terapeutica de celule T cu functii imunoreglatoare, care sunt specifice pentru aceleasi, sau pentru versiuni usor diferite de autoantigene, care sunt tintite de celulele T patogene.

O metodologie de a induce toleranta vizeaza generarea de celule T reglatoare, care recunosc si sterg sau suprima celulele T patogene. Analog cu vaccinarea impotriva agentilor infectiosi, acest lucru poate fi teoretic obtinut prin imunizarea directa cu celule T patogene. In acest stadiu, celulele T specifice pentru una din componentele majore din mielina si autogene candidate in SM, proteina de baza din mielina (proteina bazica mielinica), poate fi folosita ca agent de vaccin.

Vaccinarea a fost eficienta in modelele EAE care au fost induse cu proteina bazica mielinica (BEN-NUN A., 1981). Toleranta poate aparea prin deletia (stergerea) celulelor T specifice MBP (proteina bazica mielinica), mediata prin lipsa de CD8 + cellule T anti-idiotipice (LIDER O. si colab., 1988; LOHSE AW. si colab., 1989; MEDAER R. si colab., 1995; ZHANG J. si colab., 1993).

Un raport mai recent asupra probei fazei II de vaccinare a SM acutizata-remisiva si a SM progresiv secundara arata ca pacientii cu celule T-MBP specifice au demonstrat o epuizare a celulelor T autoreactive MBP specifice, in urma vaccinarii (ZHANG J. Z. si colab., 2002). Nu s-a raportat scaderea ratei de recidiva anuala in subgrupul cu pacienti cu SM RR Studiul nu a aratat o schimbare la nivelul leziunilor vizualizate cu ajutorul RMN gadolinium sau o schimbare in progresie, masurata cu ajutorul scalei EDSS.

Intr-un alt studiu pentru reinducerea tolerantei s-a facut vaccinare cu peptide derivate din receptorii celulari T (TCR) ai celulelor T autoreactive. Peptidele au fost concepute pe baza secventelor TCR in regiunile determinante complementar (CDR) 2 si 3. Acestea sunt regiuni ale TCR care contracteaza complexul de molecule antigen, leucocite umane (HLA) si peptidele prezente pe suprafata celulei ce prezinta antigen. Aceste regiuni

TCR sunt reprezentate fie de grupuri de clone celulare T, care apartin anumitor regiuni variabile TCR (CDR2), fie sunt specifice pentru o singura populatie de celule T clonotipice (CDR3). Deci ne putem astepta ca populatiile de celule T reglatoare sa fie specifice pentru un grup de celule T sau unei clone specifice de celule T.

Interesul pentru acest studiu provine din rapoartele cu privire la faptul ca pacientii cu SM pot avea o suprareprezentare de anumite familii TCR VB. Imunizarea cu TCRVB (CDR2) si peptide CDR3-derivate in modele EAE a aratat ameliorarea bolii (HOWELL M.D. si colab., 1989; KUMAR V. si colab., 1995). Teste clinice recente la pacientii cu SM cu privire la imunizarea cu peptide VB au demonstrat epuizarea celulelor T tinta precum si inducerea de cytokina imunomodulara IL-l0 (MORGAN E.E. si colab., 2001). Totusi, in cel mai recent studiu de faza II nu s-a evidentiat un rezultat eficace la nivelul leziunilor RMN gadolinium (KILLESTEIN J. si colab., 2002). In ciuda rezultatelor promitatoare in modelul EAE, cu celule T sau vaccinarea cu peptide TCR, folosirea acestei modalitati in SM ramane neclara. Spre deosebire de modelul EAE, care este indus cu un antigen cunoscut si mediat de o populatie de celule T cu un grad limitat de diversitate fata de specificitatea antigena si expresia TCR, natura autoantigenilor in SM este inteleasa partial. In cazul vaccinarii TCR VB, rezultatele de la animale imunizate in laborator, cu folosirea restrictionata TCR pot fi dificil de at cu populatia umana, unde se poate observa o gama mai diversa TCR, chiar si daca ne focalizam pe celulele T mielin-specifice la pacientii cu SM (AFSMAR G si colab., 1998; BEN-NUN A. si colab., 1991; GIEGERINCH G. si colab., 1992).

Liganzii de peptide alterate (APL) au fost conceputi sa semene cu auto-peptidele specifice, dar cu substitutie de aminoacizi in punctele de contact TCR definite. In experimentele in vitro si in studiile EAE s-a demonstrat ca APL au potential sa modifice raspunsul celulelor T la peptidele native, fie prin antagonism TCR (blocand raspunsul celulelor T la peptidele native, prin agonism partial (unde doar cateva functii ale celulelor T sunt activate), fie prin supresia bystander (NICHOLSON L. B. si colab., 1995; 1997, YOUNG D. A. si colab., 2000). Ultimul mecanism este cel mai atractiv, deoarece implica faptul ca imunizarea cu APL va fi activata ori de cate ori are loc distrugerea de mielina si prezentarea de auto-antigeni din sistemul nervos central, avand ca rezultat reglarea in jos sau blocarea activarii celulelor T patogene. Bazat pe datele din studiile pe animale, un APL a fost conceput sa semene cu peptidul uman imuno-dominant MBP (83-99). S-au efectuat 2 trialuri de faza II folosind aceleasi APL. Ambele au fost oprite prematur datorita rectiilor de hipersensibilitate la unul si exacerbarea bolii la celalalt. Totusi, aceste teste au demonstrat puncte importante. Studiile imunologice in testul cu doza mai mare de APL au demonstrat o legatura intre exacerbarea bolii si extinderea celulelor T (83-99) MBP activate.

Aceste studii au furnizat o dovada puternica asupra faptului ca autoimunitatea impotriva componentelor mielinice in SM este condusa de celulele TCD4+mielin specifice cu fenotip Th1 (BIELEKOVA B. si colab., 2000). In trialul precedent de faza I ca si trialul multicentric de faza II, doze mai mici de APL au aratat o tendinta spre reducerea inflamatiei, demonstrata RMN si inducere de celule T APL specifice cu fenotip imunomodulator Th2 (KAPPOS L. si colab., 2000; CROWE P.D. si colab., 2000). Desi aceste date sunt preliminare, ele sugereaza ca imunizarea cu APL poate produce supresie bystander in vivo la pacientii cu SCLEROZA MULTIPLA. Este nevoie de studii care sa identifice cele mai sigure si mai eficiente doze de APL.

Glatiramer acetatul a fost conceput pentru a semama cu MBP si poate fi considerat in parte o terapie antigen specifica. Mecanismele sale de actiune sunt continuu definite si pot include inducerea de celule T glatiramer acetat specifice, care interfereaza cu MBP si actioneaza prin supresie bystander (CHEN M. si colab., 2001; NEUHAUS O. si colab., 2001). Alte mecanisme sunt: interferenta glatiramer acetat cu legatura peptidica si astfel prezentarea inhibitiei antigen prin deblocarea legaturii restrictive HLA de MBP si alti antigeni legati de mileina; secretia de factori neurotrofici precum factorii neurotrofici derivati din creier; antagonismul TCR (FRIDKIS-HALELI M. si colab., 1994; ZIEMSEEN T. si colab., 2002; AHARONI R si colab., 1999). Glatiramer acetatul este un copolimer de acid glutamic, alanina, lizina, si tirozina intr-o proportie predefinita si intr-o ordine aleatorie, conceput in urma cu 30 ani. Exista interes in generarea de noi copolimeri aminoacid, sau peptide cu eficienta crescuta. Un raport recent a aratat ca patru copolomeri aminoacizi bazati pe MBP (85-99), dar diferiti de glatiramer acetat, aveau afinitati mai mari pentru HLA-DR2. Copolimerii au fost mai eficienti in ameliorarea bolii EAE (FRIDKIS-HARELI M. si colab., 2002). In prezent se investigheaza noi copolimeri sau peptide.

O alta terapie specific antigena, in dezvoltare, este covaccinarea cu DNA incodat cu unul sau mai multi auto-antigeni; singura sau in combinatie cu DNA incodat pentru o citochina imunoreglatoare cu interleuchina 1L-4 (GAREN H si colab., 2001). Intr-un raport recent folosind model EAE, au fost vaccinati soareci cu IL-4-DNA incodat, avand ca rezultat producerea locala de 1L-4.

Inducerea de EAE prin imunizare cu proteina proteolipidica (PLP-l39-l51) a fost atenuata cand animalele au fost covaccinate cu IL-4 DNA si cu DNA incodat (139-l51) singur. Celulele T izolate care erau reactive la PLP (139-l51) au demonstrat o trecere spre fenotip Th2. Efectele benefice cereau covaccinarea cu IL-4 DNA incodat si cu peptida mielinica, care necesita nivel inalt de IL-4 in micromediul APL cu autoantigeni prezenti la celulele T.

Daclizumab este un anticorp specific monoclonal murinic umanizat pentru subunitatea (alfa) a receptorului IL-2. Receptorul IL-2 este factorul major de crestere exprimat de limfocitele T activate CD4+. Medicamentul a demosntrat eficacitate si este aprobat pentru folosirea in transt renal, pentru prevenirea rejectiei alogrefei Th1 (VINCENTI F. si colab., 1998). Este in desfasurare un trial de faza II cu daclizumab la pacientii cu SM, cu efect asupra leziunilor RMN gadolinium. Daclizumab a fost administrat pacientilor care n-au raspuns la tratamentul cu interferon Beta, ca terapie suplimentara, in timp ce ei continua tratamentul cu interferon Beta. Tratamentul este foarte bine tolerat si a dus la o reducere semnificativa a leziunilor RMN cu crestere de gadolinium in cursul fazei de tratament. Exista o crestere gradata a leziunilor in timpul fazei post tratament si o descrestere semnificativa la acei pacienti care au reintrat in tratament cu daclizumab ca monoterapie. Investigatiile curente vizeaza mecanismul de actiune al acestui medicament in SCLEROZA MULTIPLA. Deja sunt intentii de a produce un preparat pe nume Zenapax.

Natalizumab este un alt anticorp monoclonal anti 4 Beta integrina, care actioneaza la nivelul barierei hematocerebrale. Leziunile din SM sunt caracterizate de celule T autoreactive si alte celule imune, ca celule B si monocite ce intra in sistemul nervos central. Mecanismul transmigrarii barierei hemato-cerebrale a fost examinat in detaliu pe modele animale. S-a stabilit ca celulele T autoreactive care intra in creier trebuie activate si exprima un set de molecule de adeziune care le permit sa interactioneze cu celulele endoteliale din bariera hemato-cerebrala (Von. ADRIAN V.M. si colab., 2003).

Natalizumab (pregatit si intr-un preparat munit Tysabry si altul Antegren) este un agent care a fost conceput sa actioneze in acest stadiu de dezvoltare a leziunilor de SCLEROZA MULTIPLA. Natalizumab este un anticorp monoclonal umanizat care leaga si inhiba activarea adeziunii celulare, mediate de alfa 4 integrin. Urmarind migrarea celulei T inhibitoare prin bariera hemato-cerebrala s-a constatat in modelele EAE o inhibare a acestei migrari dupa natalizumab. Astfel, natalizumab a fost folosit in faza II placebo controlata intr-un trial, la pacientii cu SM (TUBRIDY N. si colab., 1999). Studiul s-a desfasurat pe perioada scurta (8 saptamani de tratament), in care s-au administrat doua doze de natalizumab. In privinta rezultatului primar se poate spune ca s-au redus leziunile RMN in crestere (marire) in primele 12

saptamani de dupa tratament, dar nu si in urmatoarele 12 saptamani. Rezultatele au sugerat un salt in activitatea bolii, ca urmare a inlaturarii blocadei de alfa 4 integrin. Rezultatele incurajatoare ale primului trial au condus la un altul de faza II, multicentric randomizat placeo-dublu orb placebo-controlat pe o perioada mai lunga de tratament (MILLER D.M. si colab., 2003).

Pacientii cu SM RR sau SM SP au primit fie placebo, fie una sau doua doze de natalizumab pe o perioada de tratament de 6 luni. Leziunile RMN cu crestere de gadolinium din creier au servit ca prima masuratoare a rezultatului si au fost semnificativ reduse cu aproximativ 90%. Rezultatul secundar de acutizare pe perioada tratamentului s-a imbunatatit in atie cu placebo. Unii autori ca TUTA S. (2002) afirma ca rezultatele au fost superioare chiar interferonilor Beta. Se afla in faza de terminare studii de faza III (AFFIRM si SENTINEL) pentru demonstrarea efectului acestui medicament. Primul studiu administreaza 300 mg natalizumab o data la 4 saptamani la 600 pacienti cu SM, iar al doilea studiaza la 1.200 pacienti efectul natalizumab asociat cu Avonex. Se apreciaza leziunile RMN cu si fara constrast, progresia handicapurilor, rata puseelor si starea de bine a pacientilor.

Dupa BAJENARU O. si colab. (2004) administrarea preparatului se face intravenos o data pe luna, singur sau in combinatie cu Avonex, in formele de SM RR, iar beneficiile constau in scaderea numarului de pusee si al numarului de noi leziuni RMN captate de gadolinium.

Companiile de medicamente ofera rezultate pentru tratamentul cu Antegren (natalizumab) in forma recurent remisiva a SM, in timp ce asteapta decizia FDA (Forul American de aprobarea utilizarii medicamentelor).

Informatiile oferite in 8 Noiembrie 2004 de biroul de presa al Biogen Idec (Cambridge, Massachusetts) si al Corporatiei Elam (Dublin, Irlanda) arata primele date din analiza de un an a studiului clinic AFFIRM al anticorpului monoclonal natalizumab (Antegren) pe un grup de 942 de indivizi bolnavi de SCLEROZA MULTIPLA. Datele au fost prezentate in timpul unei intalniri a cercetatorilor implicati in studiul clinic al Antegrenului in SCLEROZA MULTIPLA. Aceste date fac parte dintr-un dosar care se afla in prezent la Administratia Americana de Alimente si Medicamente, pentru a aproba utilizarea sa in SCLEROZA MULTIPLA.

Potrivit acestor informatii, in primul an al studiului continuu de 2 ani al Antegrenului contra placebo orb, participantii la tratamentul activ au aratat o reducere cu 66% a ratei de recidiva. In plus, toate celelalte date au sustinut rezultatul pozitiv al studiului.Tratamentul este sigur si a fost bine tolerat. Cele mai comune efecte secundare au fost, dureri de cap, dureri de incheieturi si stari de voma. Aparitia de infectii a fost similara la cei care au luat Antegren si la cei cu placebo.

Un test clinic ( SENTINEL ) folosind Antegren adaugat la inter-feronul beta-la (Avonex) de la Biogen Idec este in curs de desfasurare, iar datele din primul an sunt tot la FDA.

Spre deosebire de alte medicamente aprobate pentru tratarea SM, Antegren este un anticorp monoclonal care este administrat lunar prin perfuzie in vena. Este facut sa interactioneze cu miscarea celulelor imunitare din sange, care pot cauza dereglari a barierei hemato-cerebrale din creier si maduva spinarii. Antegren blocheaza miscarea acestora prin lipirea de proteina alpha 4-integrin, o proteina de pe suprafata celulelor imunitare T, care le permite acestora sa treaca de bariera hemato-cerebrala. Acest lucru a fost studiat initial pe animale, inclusiv studii sustinute de Societatea Nationala de SM din SUA, aratand ca anticorpii monoclonali pot bloca miscarea celulelor imunitare si pot astfel ameliora boala. Aceste studii au dus la studiile pe oameni care se desfasoara in prezent.

Un test anterior de 6 luni al Antegren-ului in SM recurent remisiva a sugerat ca medicamentul a fost bine tolerat, a prevenit leziuni noi si a redus numarul de recurente. In studiul AFFIRM curent, Antegren este at cu placebo intr-un studiu controlat si aleator implicand 942 de participanti din America de Nord, Europa, Australia si Noua Zeelanda. Potrivit comunicatului de presa companiile anticipeaza ca rezultatele de 2 ani vor fi disponibile in prima jumatate a anului 2005.

FDA sustine o verificare rapida a medicamentului Antegren, bazata pe datele obtinute in primul an, recunoscand seriozitatea bolii. Studiile AFFIRM si SENTINEL cu o durata de 2 ani colecteaza in continuare date atat in legatura cu rata recidivelor cat si despre progresul disfunctionalitatilor, masurate pe scala EDSS.

In baza procedurilor de verificare accelerate care guverneaza FDA, o decizie privind datele adunate in timp de un an, in testele cu Antegren, este asteptata pana cel tarziu, in Noiembrie 2004. Daca FDA considera ca datele pe care le-au verificat privind siguranta si eficienta sunt acceptabile, acest lucru poate duce la aprobarea comercializarii medicamentului Antegren pentru formele recidivante ale SM, astfel aparand al saselea medicament pentru tratarea SCLEROZA MULTIPLA.

Mai multe informatii vor fi disponibile imediat ce FDA isi va definitiva analiza si datele vor fi cunoscute de publicul larg.

Anuntarea primelor rezultate a unuia dintre studiile clinice realizate cu Antegren, pentru formele recidivante de SM reprezinta importante stiri pentru cei bolnavi de SCLEROZA MULTIPLA. Daca aceste rezultate vor fi sustinute de FDA in procesul de verificare inceput, inseamna ca in scurt timp, un nou tratament va fi disponibil.

Tot din clasa anticorpilor monoclonali fac parte si alentuzumab-Campath 1 (anticorp monoclonal anti limfocite T) si rituxumab - Ritoxan (anticorp monoclonal anti limfocite B) care se afla in studii clinice si RMN.

Alentuzumab este un anticorp monoclonal umanizat sau Campath 1H. Acesta epuizeaza limfocitele T si B, monocitele si macrofagele. S-a raportat o descrestere semnifivativa a leziunilor RMN cu crestere de gado-linium pe parcursul celor 18 luni, care au urmat tratamentului (PAOLILLO A. si colab., 1999). Studiul a mai reflectat ca 1/3 din pacientii ce au primit tratament cu alentuzumab, au dezvoltat tiroidita autoimuna Graves (COLES AJ. si colab., 1999).

Un alt agent care actioneaza la nivelul barierei hematocerebrale este minocyclina. Matrix metaloproteinazele (MMPs) se produc ca urmare a inflamatiei si contribuie la degradarea membranei bazale. Acest pas este necesar pentru transmigrarea limfocitelor T activate prin bariera hemato-cerebrala.

Minocyclina este un derivat semisintetic al tetraciclinei, fiind bine tolerat in administrarea orala. Are numeroase efecte imune care amelioreaza SCLEROZA MULTIPLA. Inhiba matricea metaloproteinazei, activitatea a nitric oxid sintezei, a factorului de necroza tumorala, inhiba proliferarea microgliala indusa de glutamat si are efect asupra celulelor T1 helper si T2 helper, care sunt deviate imun (BRUNDULA V. si colab., 2002). Tratamentul cu minocyclina scade severitatea clinica si patologica a EAE prin inhibitia inflamatiei sistemului nervos central, demielinizarii si activitatii microgliale (POPOVIC N. si colab., 2002).

Fosfodiesterazele (PDE) sunt o familie de enzime care degradeaza adenozina intracelulera, 3 , 5 ciclic monofosfat (CAMP) sau guanozina 3 , 5 ciclic monofosfat (ESSAYAN D.M. si colab., 2001). Din cele 11 familii PDE, PDE 3 si 4 sunt predominant exprimate in celulele immune si izoformele, PDE 4 sunt de asemenea puternic exprimate in creier. Inhibitorii de PDE4 au proprietati imunomodulatorii complexe, incluzand inhibitia proliferarii celulei T antigen mediata si reglarea in jos a citochinelor Th1 si sporesc productia de citochine Th2 (SOMMER N. si colab., 1997; EIGLER A si colab., 1998; LACOUR M. si colab., 1994). Aceste efecte imunomodulatorii au fost demonstrate la oameni si au aratat predilectia pentru o trecere de la Th1 la Th2 (EKHOLM D. si colab., 1997; PETTE M. si colab., 1999; BIELEKOVA B. si colab., 2000). In modele EAE, inhibitorii PDE4 au ameliorat boala (SOMMER N. si colab., 1995; ROTT O. si colab., 1993; GENAIN C. P. si colab., 1995 ). Sunt in desfasurare studii asupra inhibitorilor PDE4, Rolipram si Mesopram in SCLEROZA MULTIPLA.

La fel ca inhibitorii PDE, salbutamolul afecteaza nivelele intracelulare de AMPc, desi printr-un alt mecanism diferit si indreptat spre un timent intracelular, specific precum inhibitorii PDE4. In modelele EAE salbutamolul suprima boala (CHELMICKA - SCHORR E. si colab., 1982; MUTHYALA S. si colab., 1995). Studiile initiale asupra pacientilor cu SM sugereaza ca salbutamolul poate induce o trecere spre un model Th2 de citochina in celulele periferice sanguine mononucleare (MAKHLOUF K. si colab., 2002). Se mai cerceteaza efectele sale imunologice.

Au mai prezentat interes inhibitorii de 3 hidroxi - 3 metilglutaxil coenzima A reductaza (HMG-CoA), in studii ce aratau ca pacientii care au primit o statina in timpul transtului cardiac, au avut o descrestere a ratei de rejectie, care nu se atribuia schimbarilor in nivelul de colesterol (KOBASMIGAWA J.A. si colab., 1995). S-a demonstrat apoi ca lovastatin influenteaza favorabil EAE la sobolani, printr-un numar de mecanisme diferite (STANISLAUS R. si colab. 1999). Un studiu recent a aratat ca inhibitorul HMG-CoA reductazei, atarvastatina a ameliorat boala si a indus o trecere a celulelor T autoreactive de la Th1 citochine la Th2 citochine (YOUSSEF S. si colab., 2002). In plus s-a aratat ca atarvastatina are efecte asupra celulelor antigene, cu inhibare a moleculelor costimulatorii. Statinele au si efect benefic prin inhibarea producerii de mediatori neurotoxici ca TNF-alfa si a sintezei de oxid nitric, precum si efecte la nivelul barierei hemato-cerebrale, regland in jos expresia chemochine si inhiband MMP-9 (PAHAN K. si colab., 1997; WONG B. si colab., 2001; ROMANO M. si colab., 2000; WEITZ-SCHMIDT G. si colab., 2001).

Cel mai eficient mod de a stopa leziunile de SM si cel mai dificil este afectarea pasilor dezvoltarii leziunii. Folosirea imunoglobulinei intravenoase (I.V. IG) in SM a fost investigata in cateva teste. Mai recent interesul IVIG a fost directionat spre posibilul mecanism de actiune in studiul efector al bolii. Un mecanism care se refera la modul in care IVIG poate interfera cu distrugerea de mielina, este prin blocarea receptorilor FC pe monocite (macrofage) si deasemenea prin blocarea anticorpilor de interactiunile anti-idiotipice.

Un alt mecanism posibil de actiune al IVIG a fost aratat in modelul virus Theiler al demielinizarii inflamatorie, unde anumite imunoglobuline, s-a aratat ca promoveaza remielinizarea (RODRIGUEZ M. si colab., 1990; Van ENGELEN B. G. si colab., 1994; RODRIGUEZ M. si colab., 1996; ASAKURA K. si colab., 1998). Testele recente au fost bazate pe ipoteza ca IVIG ar putea induce remielinizarea si ar imbunatati deficitul motor si nevrita optica (NOSEWORTHY J.H. si colab., 2000, 2001). Pacientii insa nu au prezentat imbunatatiri la masuratorile clinice de analiza primara. Deci, autorii au concluizionat ca IVIG nu puteau fi recomandate in tratarea deficitelor neurologice. La analizele secundare a pacientilor cu nevrita optica, cei cu boala stabila sau inactiva au prezentat o tendinta de imbunatatire a functiei vizuale, versus cei cu boala nestabila sau activa au prezentat o tendinta spre declin. O ipoteza inaintata de autori a fost ca IVIG pot avea efecte opuse, in functie de stadiul inflamatiei-remisie sau activare. Terapia cu IVIG mai prezinta interes datorita efectelor potentiale generale imunosuprimante in SCLEROZA MULTIPLA. Studiile anterioare au sugerat imbunatatiri in rata acutizarii si a leziunilor RMN cu crestere de gadolinium.

Linomidul este un compus care a fost la inceput conceput prin screening pentru compusii antiinflamatori nonsteroidieni legati chimic. S-a aflat ca agentul avea proprietati multiple imunomodulatoare pentru ameliorarea EAE. Agentul a intrat intr-un trial de faza III ca terapie imunomodulatorie generala. Acest test a fost rapid oprit datorita toxicitatii cardiopulmonare, pancreatice si efecte secundare ca: artralgia, mialgia si edem periferic (NOSEWORTHY J.H. 2000).

BAJENARU O si colab. (2004) afirma ca linomidul este un imunomodulator ce prezinta un grad de eficacitate in SM progresiva, dar induce un grad crescut de infarct miocardic. Laquinimodul a fost obtinut prin modificarea linomidului si se crede ca ar fi mai putin toxic ca acesta.

La fel ca si metotrexatul, leflunomidul este un inhibitor de sinteza de pyrimidina, care are proprietati imunosupresoare si antiproliferative in bolile autoimune. Trialurile de faza III au aratat, deocamdata, eficacitatea in artrita reumatoida.

Hormonii legati de sarcina au generat interes ca terapie potentiala in SCLEROZA MULTIPLA. Exista o reducere semnificativa a ratei acutizarii in timpul sarcinii, mai ales in al III-lea trimestru. Estriolul este un estrogen produs de componenta fetala a placentei. Administrarea de estriol in modelele EAE a demonstrat ameliorarea bolii (BEBO B.F. jr. si colab., 2001; KIM S. si colab., 1999). Estriolul poate avea multiple efecte ce conduc la imunomodulare. S-a efectuat un trial de folosire a estriolului la femei neinsarcinate cu SM RR si SM PS (SICOTTE N.L. si colab., 2002). La pacientii cu SM RR, dar nu cei cu SM PS s-a observat o scadere apreciabila a leziunilor RMN gadolinium. Numarul si volumul leziunilor au crescut in faza post tratament, dar a scazut iar in faza de retratament (introducerea din nou a tratamentului). Scaderea raspunsurilor Th1 a fost sugerata de atenuarea raspunsurilor de hipersensibilitate de tip intarziat la tetanus si a scazut interferonul gama in celulele periferice sanguine mononucleare la peciantii tratati.

Doza eficienta de estriol ar putea fi de 8 mg zilnic per os.

Incurajati de unele succese in terapia hormonala a SM, tot mai multi cercetatori studiaza efectele tuturor hormonilor asupra SCLEROZA MULTIPLA. Rezultatele obtinute le-am putea sintetiza astfel:

1.  Estrogenii au rol in proliferarea specifica antigenica a celulelor T, altereaza maturatia si diferentierea macrofagelor, atenueaza raspunsurile de tip hipersensibilitate a ceulelor Th1, scad factorul de necroza tumorala si scad proliferarea celulelor Killer in maduva osoasa;

2.  Progesteronul cauzeaza degranularea mastocitelor, favorizeaza actiunea citochinelor Th2, inhiba lapopolizaharidele care induc formarea oxidului de azot (NO) in microglie, si scade factorul de necroza tumorala;

3.  Testosteronul scade precursorii limfocitelor B, creste raspunsul la corticosteroizi si modifica raspunsul imun la antigenele mielinice. Se vad deci, efectele bune ale terapiei hormonale, dar trebuie stiut ca aceste efecte sunt insotite de cresterea riscului cancerului ovarian , de san si prostata.

Un studiu multicentric a evidentiat o scadere cu 70% a puseelor SM, in ultimul trimestru de sarcina. Se semnaleaza ameliorarea simptomatologiei SM in cursul sarcinii. Dupa nastere creste frecventa puseelor cu 85%. Examinarile RMN evidentiaza reducerea leziunilor gadolinium pozitive cu 70%.

Trebuie amintit aici si influenta terapiei cu glucocorticoizi in puls ca tratament cronic, indiferent de frecventa recaderilor. Dupa BAJENARU O. si colab. (2004) aceasta terapie regulata reprezinta o metoda aflata in curs de evaluare si sunt indicii ca ar putea fi o terapie utila in tratamentul pe termen lung al SCLEROZA MULTIPLA. In forma SM SP, metilprednisolonul administrat intravenos lunar ar ameliora modest progresia invaliditatii.

O abordare mai drastica a imunoterapiei in SM este transtul de celule de maduva hematopoetica, care a generat un mare interes ca terapie potentiala in SCLEROZA MULTIPLA. Tratamentul poate fi impartit in 2 stadii. In primul exista protocoluri variabile pentru mobilizarea de celule ale maduvei hemato-poetice, ca factor stimulator al coloniei (seriei) granulocitare. Acesta este urmat de tratamentul imunoablativ, care tinde sa elimine un raspuns imun disfunctional (patologic). Protocolul pentru imunoablatie este de asemenea variabil, la agenti si grad de ablatie, dar scopul general este epuizarea maduvei osoase si celulelor sanguine mononucleare periferice. Al 2-lea stadiu salveaza pacientul, furnizandu-i celule hematopoetice precursoare, care vor reconstitui sistemul imun si care trebuie sa fie tolerante la autoantigenii tinta. Datorita mortalitatii relativ ridicate si morbiditatii de la donatorii cu tesut potrivit sau transtelor alogenice, testele folosesc de obicei celule spinale autologe care sunt colectate in timpul mobilizarii. Aceasta procedura se refera la transtul de celule spinale hematopoetice autologe.

Ideea este de elimina toate celulele T autoreactive si a reaseza sistemul imunitar. Presupunerea este ca celulele stem autologe nu vor reconstitui un

sistem imun intrerupt si autoreactiv cum a fost cazul inainte de transt. Rezultatele recente sunt promitatoare si sugereaza ca, si componenta infla-matorie este abrogata prin acest procedeu, asa cum s-a demonstrat prin reducrea apreciabila a noilor leziuni cu crestere de gadolinium dupa transt. Totusi, se pare ca faza progresiva a bolii la pacientii mai avansati e mai putin influentata sau chiar deloc, de aceasta procedura.

Cel putin trei grupuri diferite de cercetatori incearca ca si tratament in SM grava, transtul de maduva osoasa. Ei preleveaza celule stem autologe de la pacientii cu SCLEROZA MULTIPLA. Se trateaza bolnavul prin chimioterapie si iradiere totala pentru a abla sistemul imunitar bolnav. Dupa aceasta celulele stem sunt injectate bolnavului, pentru a reconstitui un sistem imunitar sanatos.

Pentru nevrita optica retrobulbara se practica in studii, transtul de oligodendrocite activate. Nu sunt date sigure despre eficacitatea acestui tratament.

Microchimerismul sau schimbarea unor celule materne si fetale este un tratament despre care se discuta la timpul viitor.

Deasemenea, tot la viitor se discuta despre terapiile genetice. Este vorba de transferul unor gene care codifica proteinele antiinflamatorii sau transferul unor gene care impiedica recunoasterea ca antigene a PMB si MOG.

Pentru tratamentul episoadelor acute severe de demielinizare la pacientii fara invalidare anterioara poate fi folosita plasmafereza. Uneori poate fi folosita cu succes, in cazuri individuale la pacientii aflati sub o terapie cu un imunomodulator, care fac un nou puseu, care nu raspund la corticoterapie (BAJENARU O. si colab., 2004).

Deocamdata numai in studii, la pacientii supusi transtul medular poate fi folosit si mycophenolatul.

Liganzii receptorilor activatori de proliferare a peroxizomei (PPAR Liganzi) sunt receptori nucleari de hormoni care regleaza diferentele dintre adipocite si transcrierea de gene. Realizeaza o deviere imuna si limfocitele T activate produc mai multi factori antiinflamatori decat proinflamatori.

Liganzii PPAR orali se administreaza si pentru tratamentul diabetului. Au actiuni multiple: efecte impotriva inflamatiei microgliale, inhiba celulele T si sporesc expresia genelor mielinice (FEINSTEIS D.L. si colab., 2002). Pioglitazona ca si liganzic previne sau reduce agravarea EAE.

Antagonistii receptorilor glutamat se folosec in tratamentul SCLEROZA MULTIPLA. Excitotoxicitatea glutamatului este un mecanism de distrugere in SM (WERNER P. si colab. 2001). S-a raportat ca riluzolul scade atrofierea maduvei cervicale si leziunile hipodense T1 la pacientii cu SM primar-progresiva (KALKERS N.F., 2002).

Derivatii de cannabis sativa (marijuana) prin actiuni la nivelul receptorilor centrali determina scaderea hipertonie, ameliorarea durerilor, tulburarilor de echilibru, tremorului si au efect favorabil supra functiilor cognitive si afective.

Sunt in discutii si experimente multiple strategii de reparare a sistemului nervos central. Aceste strategii constau in administrarea de factori de crestere neuronala, care impiedica degenerarea axonala, stimuleaza regenerarea tecii de mielina, impiedica distrugerea oligodendrocitelor si stimuleaza regenerarea tecii de mielina. Acesti factori neurotrofici se administreaza pentru a sprijini remielinizarea, pentru a pastra si restaura neuronii si oligodendrocitele si pentru a proteja si regenera axonii. Atat factorul neurotrofic ciliar cat si factorul leucemic inhibitor pot diminua EAE.

Ca si stimulatori ai imunitatii pot fi administrati antioxidanti ca, vitamine din grupul B, vitamina E, vitamina C si coenzima Q10.

Inexistenta SM la ecuator se poate explica prin faptul ca iradierea solara este permanenta si intensa, ceea ce duce la o mare cantitate de vitamina D in organism, care protejeaza populatia fata de SCLEROZA MULTIPLA. Prevalenta mica a SM in Groenlanda se explica prin consumul mare de peste bogat in vitamina D.

Femeile care ingera zilnic 400 u.i. vitamina D (sau mai mult) au risc cu 40% mai scazut sa dezvolte SM, decat cele care nu au acest supliment. Vitamina D este eficienta numai daca se administreaza pe langa alimente si in suplimente medicamentoase. Deficienta de vitamina D3 creste susceptibilitatea la EAE. Aceasta este complet prevenita prin administrarea de 1,25-dihydroxyvitamin D₃. De asemenea dupa aparitia primelor semne, administrarea de vitamina D3 determina incetinirea si disparitia semnelor clinice (MUNGER KL. si colaboratorii 2004).

Administrarea zilnica timp de 2 ani a calciului in doza de 16 mgr/Kg/ zi, magneziului 10 mgr/Kg/zi si a vitaminei D.125 micrograme/zi, scade numarul de pusee in SCLEROZA MULTIPLA.Mecanismele posibile sunt: inhibarea limfocitelor Thelper, a producerii de citokine inflamatorii, cresterea citokinelor antiinflamatorii, actiunea antiproliferativa in mononuclearele din sangele periferic (ACHIRON AY si colab. 2003).

In incheiere dorim sa prezentam un rezumat al trialelor clinice in SM aflate in curs (BLEVINS G si MARTIN R. 2003). Astfel se studiaza efectul in SM al urmatorilor agenti: Albuterol, Minocyclina, transferul de celule stem hematopoetice, anticorpi monoclonali anti CTLA4, Estriol, Imunoglobuline IV IG, interferonii, antagonistul de receptor al IL1 recombinat (anakinra), anticorpi monoclonali anti - CD52 (alentuzumab), anticorpi monoclonali anti - IL2 (daclizumab), anticorpi monoclonali anti 4 integrin (natalizumab),

anticorpi monoclonali anti CD20 (rituximab), anticorpi monoclonali neutralizanti anti IL12, mycophenolat mofetil, inhibitori de 4 fosfodie-steraze, simvastatin, imunizare cu celule T cu receptor v, azithromycin si rifampin, valacyclovir, riluzol, transt de celule Schwann, imunizare cu celule T mielin specifice, leflunomid, etc.