Chimioterapia arc drept scop eliminarea celulelor canceroase din ansamblul tesuturilor, tara a compromite prin toxicitatea sa viata organismului in care s-a dezvoltat cancerul.
Efectul citotoxic al medicamentelor utilizate in chimioterapie este datorat fie unui blocaj al sintezei acidului dezoxiribonucleic (ADN) si acidului ribonucleic (ARN) (antimeoliti), fie anomaliilor provocate la nivelul ADN-ului preformat, fie opririi diviziunii celulare prin blocajul formarii fluxului mitotic (antimitotice aderate).
Mai multe mii de substante naturale sau sintetice au fost testate in vilro si studiate pe modele tumorale animale. Numai vreo 50 de agenti citotoxici sint insa utilizati astazi in clinica umana, primul dintre acestia fiind azot-iperita, folosita din 1942.
Lipsa lor de specificitate de actiune asupra celulelor tumorale explica toxicitatea lor asupra tesuturilor normale, cu rata de innoire celulara rapida. Acesti agenti prezinta in plus toxicitati de organ proprii. Aceasta toxicitate, esentialmente hematologica, este principalul factor care limiteaza utilizarea lor.

- Modul de actiune este cunoscut pentru cea mai mare parte dintre chimioterapice. Ele nu sint active decit asupra celulelor introduse in ciclul celular, perioada in care celula sintetizeaza ADN in scopul diviziunii in doua celule fiice, sau mitoza, sau asupra celulelor prezente in anumite faze ale ciclului (medicamente faza-dependente).

- Chimioterapicele sint clasificate in functie de modul lor de actiune principal, in antimeoliti, care blocheaza sinteza bazelor puriniec sau pirimidinice, alchilanti, intcrcalanti, otravuri ale fusului mitotic, sau cu actiune prin alte mecanisme

Toxicitate

Aceasta poate 11 :
- imediata, care apare chiar in momentul administrarii: alergie,
tulburari digestive, febra;
-decalata cu mai multe zile in raport cu tratamentul, prin afectarea tesuturilor cu reinnoire celulara rapida: tesut hematologic, mucoase
digestive ;
- intirziata functie de doze, pentru anumite medicamente care au o
toxicitate de organ particulara.

Toxicitate hematologica
Afectarea celulelor medulare pe cale de diviziune, apartinind celor 3 linii, se traduce la nivel periferic printr-o leuconeutropenie si o trom-bopenie, decalate in raport cu data tratamentului, in mod obisnuit cu 10 -l4 zile. Reparatia medulara permite reluarea tratamentului dupa interle de 21 - 28 de zile, in functie de medicamentele si asocierile utilizate.
- Toate chimioterapicele, cu exceptia bleomicinei, comporta o toxicitate hematologica.
-Toxicitatea metotrexatului, chiar si la doze toarte mari, poate ti controlata prin administrarea decalata de acid folinic.
- Toxicitatea asupra liniei plachetare este mai marcata la mitomicina C si la nitrozuree.
Actualmente, aceasta toxicitate hematologica poate fi diminuata prin factori de crestere medulari (Gramilocytc Mucrophage si Grcmulocyte Colony Slimulating Faeton, GM-CSF si G-CSF). Acestia stimuleaza mai ales precursorii medulari ai liniei leucocitare si mai putin pe cei ai liniei plachetare. Ei influenteaza putin profunzimea nadirurilor, dar reduc durata acestora, precum si incidenta si gravitatea complicatiilor infec-tioase. Indicatiile lor sint oficial rezerte utilizarilor intraspitalicesti, dupa administrarea unor citostatice, cind indicatiile unor asocieri in doze mari trebuie largite. Practicarea grefelor ele madu, asociata sau nu cu factori de crestere, permite astazi realizarea de chimioterapii cu doze crescute; indicatiile acestora ramin a fi precizate. Utilizarea de IL 3 si IL 6 poate preveni trombopenia si este in curs ele eluare.

Toxicitate digesti

Greturile si rsaturile nu mai reprezinta un obstacol pentru realizarea si urmarea regulata a chimioterapiei. Asocierea sistematica la medicamentele cele mai emetizante (saruri de Pt) a antagonistilor de receptori nervosi 5HT3 ai serotoninei asigura o prevenire eficienta.

Alte toxicitati
Celelalte toxicitati necesita o supraveghere clinica si paraclinica regulata. Ele sint luate in consideratie pentru flecare pacient in alegerea medicamentelor, in functie de terenul clinic

Realizari practice ale chimioterapiei

Tratamentele cu un singur medicament sint rare.
Asocierile de medicamente comporta citostatice cu mod de actiune diferit, fara toxicitate cumulati, adeseori sinergice, cu eficacitate dovedita pentru sediul tumoral si tipul histologic al cancerului de tratat.
Alegerea medicamentelor depinde, de asemenea, de pacienti: virsta, patologii anterioare sau asociate cancerului care pot fi agrate sau care pot contraindica un medicament.

Tratament sistemic : chimioterapia
- Poate preceda tratamentul locoregional al cancerului (situatie neo-adjunta), pentru a actiona simultan asupra leziunii primitive si asupra metastazelor infraclinice, uneori permitind exereze considerate initial imposibile, sau limitind amploarea acestora, cu conserrea functiei de organ.
- Poate completa tratamentul locoregional (situatie adjunta) vizind eradicarea metastazelor infraclinice.
- Aplicata in situatie metastatica, poate fi curati in anumite can-cere foarte chimiosensibile, sau poate antrena lungi perioade de remi-siune, cu cistiguri de supravietuire si confort.
- Mult mai rar, chimioterapia este administrata simultan cu exereza chirurgicala a cancerului primitiv, in tratament perioperator. in cancerele colorectale au fost propuse chimioterapii intraportale.
- Poate fi asociata radioterapiei, pentru a-i creste efectele citotoxice, hormonoterapiei in cancerele hormonodependente, pentru a actiona sinergie asupra celulelor hormonosensibile si nonhormonosensibile.
Administrarea sistemica intravenoasa, facilitata de utilizarea camerelor de perfuzie subcutanate, poate fi intermitenta, prin perfuzii scurte pe una sau mai multe zile sau continua, pe perioade lungi. Se poate practica o alternanta de asocieri medicamentoase diferite sau cu secveritS de radioterapie.

Tratament locoregional
Anumite citostatice pot fi administrate in seroase, pleura, pericard, peritoneu, intratecal sau in ca.
Administrarea intraarteriala permite o administrare mai selecti, cu un cistig in concentratie, in anumite sedii anatomice si situatii clinice, in situatie neoadjunta, adjunta sau metastatica: sarcoame ale membrelor, tumori ORL, pelvine, metastaze hepatice

Limitele chimioterapiei
Nu toate cancerele au aceeasi chimiosensibilitate. Aceasta este riabila, in functie de tipul histologic si de la un cancer la altul, pentru o aceeasi histologie. in afara de toxicitate, chimioterapia se confrunta cu fenomene de rezistenta.
Rezistenta secundara a proceselor de reparatie a anomaliilor induse de medicamente la nivelul ADN-ului.
Rezistenta legata de factori mecanici. Aceasta este secundara fie unei diminuari a scularizatiei tumorale, unei scleroze sculare dupa iradiere, fie unor obstacole anatomice - contiguitate a celulelor endo-teliale la nivel cerebral.
Rezistenta prin mecanisme biologice. Prezenta dintru inceput sau dobindita sub tratament, aceasta rezistenta poate fi legata de :
- o diminuare a transportului intracelular al medicamentelor;
-o modificare a enzimelor-tinta ale citostaticelor, prin amplificare genetica sau schimbarea structurilor enzimei (dihidrofolat reductaza si metotrexatul, topo-izomeraza 11 si antraciclinele);
- o modificare a transformarii enzimatice a citostaticelor in meta-boliti activi, sau invers, o degradare accelerata a citostaticelor in meta-
boliti inactivi;
- o detoxifiere celulara crescuta, printr-o sinteza crescuta de metalo-tioneine, determinata de glutation transferaza;
- repararea leziunilor induse la nivelul ADN-ului;
- aparitia unei rezistente pleiotropice sau "multi-drug resistance" (MDR), legata de o hiperexpresie a unei glicoproteine de membrana (GP 170), codificata prin gena MDR.

Aceasta rezistenta printr-un reflux activ este simultana pentru alcaloizii de Vinca, epidofllotoxine si antracicline, atunci cind celula a fost expusa la unul dintre aceste medicamente.
Mai multe produse care pot atenua aceasta rezistenta (verapamil, tamoxifen, ciclosporina, fenotiazine) se afla actualmente in curs de eluare clinica.
Aceste rezistente, aflate la originea "scaparilor" terapeutice, impun schimbarea tratamentului cu medicamente care au un mod de actiune diferit.