Sindroamele limfoproliferative cronice - leucemia

SINDROAMELE LIMFOPROLIFERATIVE
CRONICE

Generalitati :

-LA este cu celule mari, tinere, cu nucleu mare si citoplasma putina

-proliferarea cronica este cu celule functionale mature, cu celule mici, nuclei mici si citoplasma multa

proliferare mieloida

proliferare limfoida : leucemie limfatica cronica sau limfoame (cu celule mici si mature sau cu celule mari si tinere)

v Leucemia limfatica cronica

v Leucemia prolimfocitara

v Leucemia cu celule paroase

v Limfoame maligne si boala Hodgkin

v Boala Waldenstrom

v Mielom Multiplu

v Alte gammopatii monoclonale

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

definitie

Boala monoclonala caracterizata de acumularea progresiva a unor limfocite incompetente din punct de vedere functional

epidemiologie

Incidenta: 22 % din totalul leucemiilor

in USA 17 000 cazuri noi / an

Varsta: 2/3 din pac au peste 60 ani

Sex: raport M:F = 1,7:1

originea celulara

v Limfocitul B CD5 pozitiv ~ 99 % din cazuri:

- Limfocitul B naiv, pregerminativ fara mutatii somatice

- Limfocitul B de memorie, postgerminativ cu mutatii somatice

v Limfocit T < 1 % (??)

patogenie

v Limfocitul leucemic => Ly blocat in maturatie

- citologic

- monoclonalitate

- nefunctional

- deficit de apoptoza

vPatogenia bolii:

=> acumulare de Ly = infiltrare tisulara

organomegalie

insuficienta medulara

=> tulburari imune

deficit imun

autoimunitate

tablou clinic

v Semne generale: - scadere in greutate

- transpiratii

- stari febrile

v Semne legate de : - sd anemic

- sd infectios

- sd hemoragipar

vEx obiectiv: - adenopatii

- splenomegalie

- hepatomegalie

v alte manifestari: - cutanate

- ORL

analize paraclinice

Rx pulm

Eco abd

Tac abd

Hemograma

Examen medular: medulograma si biopsia osteomedulara

Imunofenotipare prin citometrie in flux

Electroforeza proteine serice si dozari Ig

Teste de autoimunitate: Test Coombs, Ac antiplachetari, FAN, FR

vHemograma:

=> leucocitoza cu limfocitoza absoluta ( >5000/fl)

=> anemie prin insuficienta medulara

- hemoliza autoimuna

- hipersplenism

=> trombocitopenie

- insuficienta medulara

- autoimuna

- hipersplenism

vExamen medular: medulograma si biopsia osteomedulara:=> Limfocitoza peste 30%

vImunofenotipare prin citometrie in flux:

- CD 5 +

- Antigene pan B: CD 19, CD 20, CD 23

- expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor kappa sau lambda

diagnostic

v Criterii NCI (1996):

- Hemograma: limfocitoza peste 5000 / fl

celule limfoide atipice < 55 %

- Maduva: limfocite peste 30 %

- Imunofenotipare CD 5 +

- Ag pan B: CD 19, CD 20, CD 23

- expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor kappa sau lambda

stadializare

v Stadializarea RAI

Stadiul 0: limfocitoza Sv > 10 ani

Stadiul I: + adenopatii Sv ~ 9 ani

Stadiul II: +splenomegalie Sv ~ 7 ani

Stadiul III: anemie Sv ~ 5 ani

Stadiul IV: + trombocitopenie Sv ~ 5 ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara )

trombocitopenie < 100 000 / fl

v Stadializarea Binet

Stadiul A: sub 3 arii ggl. Sv > 10 ani

Stadiul B: peste 3 arii ggl. Sv ~ 7 ani

Stadiul C: anemie / trombocitopenie Sv ~ 5ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara )

trombocitopenie < 100 000 / fl

prognostic

v Stadializarea

v timpul de dedublare a adenopatiilor / cifrei de limfocite

v prezenta mutatiilor somatice = > boala stabila

evolutie

v 10 % stabilitate indefinita

v 90 % evolutie stadiala:

=> 75 % fara modificare de clona

=> 15 % modificare de clona

tratament

v 1 / 3 din pacienti nu necesita niciodata tratament

v 1 / 3 din pac. boala agresiva de la dg => necesita tratament

v 1 / 3 din pac. prezinta boala progresiva => tratament in acest moment

v Nu EXISTA vindecare

v Boala trebuie tratata numai cand devine agresiva :

- clinic

- cresterea Ly, anemie, trombocitopenie

- fenomene autoimune

v cortizon

v monochimioterapie: leukeran

ciclofosfamida

fludarabina

v polichimioterapie: CVP, CHOP

v Anticorpi monoclonali:

- anti CD 20 - Mabthera

- anti CD 52 Campath 1H

v Transt medular

v alte terapii:

- splenectomia

- leukafereza

- Ig iv

- radioterapia

LEUCEMIA PROLIMFOCITARA

vBoala rara

vClinic: splenomegalie tumorala

adenomegalie

vHemograma:limfocitoza importanta ~ 200 000 / fl

frotiu - prolimfocite

vImunofenotipare:

fenotip B

fenotip T

vEvolutie agresiva

vTratament: CHOP

Ac Mo

LEUCEMIA CU CELULE PAROASE

( Hairy cell leukemia )

vDefinitie:

vEpidemiologie: M > F

~ 52 ani

~ 2 % din SLPC

vPatogenie: proliferare monoclonala a Ly B cu morfologie speciala

=> dislocare MO => insuficienta medulara

=> implicare splenica => splenomegalie

hipersplenism

vTablou clinic:

- semne generale ale pancitopeniei

- splenomegalie tumorala

vHemograma: - pancitopenie

- prezenta celulelor specifice pe frotiu

v Citochimie: Fosfataza acida tartrat rezistenta

v Biopsia osteomedulara: Infiltrare difuza cu aspect rarefiat

vImunofenotipare: fenotip B CD 19; CD 20: CD22;

CD 25

vTratament

splenectomie

alfa- Interferon

deoxicoformicin ( pentostatin )

2- clorodeoxyadenosine

GAMAPATII MONOCLONALE

definitie

nBoli clonale ale formelor terminale de Ly B care sintetizeaza Ig

diagnostic

nProliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

n prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala (sau parte din Ig)

v Identificarea componentului monoclonal:

- electroforeza proteinelor serice

- imunofixarea

- imunodifuzie

v Cuantificarea componentului monoclonal:

- nefelometrie

- imunodifuzie

clasificare

v Gamapatii monoclonale independente:

- MGUS 64 %

- MM 18%

- Boala Waldestrom 2%

- amiloidoza primara 8%

- boala lanturilor grele

v Boli asociate cu component monoclonal:

- proliferare maligna clonala LLC 2 %

- LNH 6 %

- proliferare clonala controlata

- boala aglutininelor la rece

- infectii

- boli hepatice

- boli autoimune

Mielomul Multiplu

v Definitie:

v Epidemiologie: 3- 4 cazuri noi / 100 000 / an

M > F

50 60 ani

v Patogenie

-Proliferare tumorala plasmocitara => insuficienta MO

=> hipercalcemie

- Secretie de Ig monoclonale:

=> aderare de proteinele plasmatice

=> aderare de Er, L, Tb

=> depunere in organe

=> creste vascozitatea

v Tablou clinic

sindrom de insuficienta medulara:

- anemie

- infectii

- hemoragii

sindrom dureros: - lize / fracturi

- leziune neurologica

Sindrom insuficienta renala:

- infiltratie mielomatoasa renala

- depuneri de lant usor intratubular ( nefropatie prin cilindrii) = atrofie tubulara

- depuneri de lant usor la nivelul glomerulului ( amiloidoza / boala de depozitie a lanturilor usoare (LCDD)

- deshidratare, hiperuricemie, hipercalcemie, medicamente

Sindromul de hipercalcemie

Sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de vedere si auz, stari confuzionale, coma

ex. FO; dilatari / strangulari vase retiniene

v Laborator

Hemograma

Medulograma

Electroforeza proteinelor serice

Detectia PBJ urinare ( imunodifuzie, nefelometrie)

VSH

calcemia

vascozitatea serica

Proteina C Reactiva

Rx. schelet

vdiagnostic

=> Ig G 56 %

=> Ig A 24 %

=> Ig D 2 %

=> Ig E / M 1 %

=> micromolecular ( Bence- Jones ) 16 %

=> nesecretor 1 %

vcriterii diagnostic

Criterii majore:

I. Plasmocitom tisular

II. Plasmocitoza medulara > 30 %

III. Component monoclonal : Ig G > 3,5 g %

Ig A > 2 g %

PBJ > 1 g / 24 ore

Criterii minore:

a. plasmocitoza medulara intre 10- 30 %

b. component monoclonal prezent dar mai mic

c. leziuni osteolitice

d. scaderea ig normale

diagnostic

I + b; I + c; I+ d

II +b; II + c; II + d

III

a + b + c ; a + b + d

vtratament

adjuvant: - reechilibrare H-E

- plasmafereza

- agenti de remineralizare osoasa => bifosfonati ( bonefos, aredia, zometa)

- substitutie ME, MT

- tratament chirurgical

citoreductie: cure alkeran + prednison

VAD

allo / auto grefa

talidomida

Plasmocitomul solitar

v Tumori plasmocitare izolate

- osoase

- extraosoase:

Tratament:

- rezectie chirurgicala

- RT

Gamapatia monoclonal de etiologie neprecizata ( MGUS)

v Fara leziuni osoase

v component monoclonal < 3 g% stabil

v plasmocitoza medulara <10 %

v fara anemie, fara IR, fara hipercalcemie

v Nu necesita tratament

Boala Waldenstrom

v Definitie:

v Clinic:

- sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de vedere si auz, stari confuzionale, coma

ex. FO

- sindrom tumoral: adenopatii

H -Splenomegalie

vDiagnostic

Electroforeza si imunofixarea proteinelor serice - Ig M monoclonal

Maduva: infiltrat limfoplasmocitar

Absenta leziunilor osoase

vTratament

Plasmafereza

citoreductie

AMILOIDOZA

vDefinitie

Amiloidul este un termen generic pentru orice grup de substante proteice (diferite chimic) care au capacitatea de a agrega ca fibrile liniare cu structura secundara de tip beta sheet .

Depozitele de amiloid pot fi gasite in diferite organe si tesuturi in cantitati variate, determinand o larga diversitate de boli, cunoscute sub numele de amiloidoze.

Histologic aceste agregate proteice se coloreaza specific cu rosu de Congo si prezinta birefringenta verde sub lumina polarizata.

Depozitare in spatiul extracelular.

vAMILOIDOZA: CLASIFICARE

AMILOIDOZA LOCALIZATA :

EREDITARA: Asociata carcinomului medular tiroidian

Amiloidoza cutanata familiala

Amiloidoza atriala izolata

Boala Alzheimer familiala

Dementa britanica familiala

Dementa daneza familiala

Hemoragia cerebrala ereditara (tip olandez)

Sindromul Muckles- Welles

NON-EREDITARA:

- Amiloidoza insulelor Langerhans asociata DZ

- Forme localizate de Amiloidoza Primara

(AL- Amiloidoza)

AMILOIDOZA PRIMARA:

n Precursorul proteic = lanturile usoare de imunoglobuline ( AL amiloidoza)

n Fibrilele de amiloid = regiunea variabila a lanturilor usoare

n Raport kappa / lambda = 1 / 2(in MM= 2 /1)

n Productia de lanturi usoare = plasmocitele din MO, splina,

Date clinice

vINCIDENTA: 8 cazuri noi / 1 milion de loc/an

vVARSTA MEDIANA: 62 ani

vAFECTAREA RENALA: proteinurie progresiva => leziune tubulara => retentie azotata

vAFECTAREA CARDIACA:

- aritmii

- cardiomiopatie restrictiva

- EKG microvoltaj

- ECO ingrosarea septului iv, structura miocardica modificata (granular sparkling), dilatatie atriala, disfunctie diastolica, disfunctie ventriculara sistolica

v AFECTARE GASTRO- INTESTINALA: macroglosie, malabsortie, hepatosplenomegalie

vAFECTAREA NEUROLOGICA: - neuropatie senzitivo-motorie, afectarea SNV autonom,

vMANIFESTARI HEMORAGICE

vSINDROMUL DE TUNEL CARPIAN

DIAGNOSTIC

vBiopsia tisulara: H&E, CR, IH

vExamenul medular

vStudiul proteinelor serice si urinare

vExamenul aspiratului din grasimea abdominala

vDeterminarea structurii primare a fibrilelor de amiloid

Analiza datelor clinice: Ex. cu lumina polarizata a preparatelor colorate cu rosu de Congo 

AMILOIDOZA SISTEMICA- STRATEGIE TERAPEUTICA

vChimioterapie:

vTerapia de inhibare a amiloidogenezei si stimulare a resorbtiei depozitelor de amiloid

Terapia suportiva:

Gertz(1999)- 101 pac.terapia de asociere a agentilor alkilanti nu are avantaj fata de MP, in plus creste frecventa SMD/LA/ potential cardiotoxic al antraciclinei

Merlini(2001)-369pac. MP-imbunatatire marcata a SV la pac.responsivi. Dexa. In doze medii(8 cicluri) raspuns rapid. Cel mai bun raspuns de organ il au cei cu SN

CT IN DOZE MARI.ca prima linie Comenzo (1998); -25 pac. SV la 24 luni 68%, deces peritranst 14 % Gertz (2001) 66 pac. Sv la 24 luni depinde de nr organelor implicate: 91% un organ, 82 % 3 organe, 33% 3 organe, 0% 4 organe.

TERAPIE EXPERIMENTALA; thalidomida, rituximab, TNF, Imunoterapie

TERAPIE de inhibare a amiloidogenezei: 4-iodo-4 deoxydoxorubicin

Ac. Monoclonali