Hiperuricemiile reprezinta stari patologice caracterizate prin cresterea acidului uric peste valorile normale:

B = 5-7 mg/dl = 297,40 - 416,36 umol/l;

F = 4-6 mg/dl = 237,92 - 356,80 umol/l.
Acidul uric in plasma se afla sub forma de urat monosodic si circula liber cu exceptia unui procent neglijabil de 5-l5% care este legat de a1 si a2 globuline. Dozarea se face enzimatic si se determina numai forma libera. Hiperuricemia este o notiune biochimica si apare cand valorile acidului uric depasesc 7 mg/dl (416,36 umol/l) la un pH de 7,4, iar guta este o notiune clinica cand se realizeaza combinatii diferite intre urmatoarele simp-tome (Wyngaarden citat de Anghelescu L. (4):
- hiperuricemie;

- artrita acuta urica;

- tofi;

- boala renala;

- litiaza renala urica.
Homeostazia acidului uric este mentinuta prin echilibrul dintre aport si eliminare realizandu-se un pool (capital) de 1 000-l 200 mg cu un turnover de 50-75% si un clearance al acidului uric de 10 ml/min.
Aportul de acid uric este realizat prin:

- ingestia de purine;

- caolismul nucleoproteinelor celulare;

- purinosinteza "de novo".

Pierderile de acid uric se realizeaza prin:
- eliminarea renala de 600-800 mg/dl (35 688 u.mol/1-47 584 Limol/l/24 ore) in functie de cantitatea de purine consumata;
- eliminarea intestinala de aproximativ 200 mg (11 896 u.mol/l/24 ore) ca rezultat al uricolizei bacteriene.
Teoretic hiperuricemiile pot rezulta fie dintr-o productie excesiva, fie dintr-un defect de eliminare sau degradare al acidului uric, iar in unele situatii sunt rezultatul combinatiei celor doua mecanisme.In practica medicala hiperuricemia definita prin ea insasi are numai semnificatie de simptom si de aceea este necesar sa cunoastem si mecanismul de producere.
fn anul 1979 Wyngaarden clasifica hiperuricemiile dupa procesul fiziopatologic:
- hiperuricemii primare care au o baza ereditara, cu defecte meolice cunoscute numai partial pana in prezent;
- hiperuricemii secundare unor boli sau ca o manifestare clinica tardiva a unor erori innascute;
- hiperuricemie idiopatica cand defectul meolic nu se poate incadra in primele doua forme.

HIPERURICEMIILE PRIMARE

Hiperuricemiile primare se intalnesc la aproximativ 3% dintre barbatii varstei adulte unde la 16-25% dintre acestia se Poate identifica si un factor genetic. Factorii care determina aparitia hiperuricemiilor primare sunt:

- excesul de aport;

- cresterea sintezei "de novo" a purinelor;
- eliminarea insuficienta de acid uric pe cale renala si intestinala;
- degradarea insuficienta de acid uric in organism.

EXCESUL DE APORT
Excesul de aport rezulta dintr-o alimentatie bogata in nucleoproteine sau alcool si lipide ce sunt cunoscute ca puternic uricogene. Acizii nucleici rezultati din alimentele ingerate sunt hidrolizati la nivelul tubului digestiv de unde rezulta aminoacizii identici cu cei proveniti din caolismul nucleoproteinelor endogene.
Cantitatile de acid uric care rezulta pe aceste doua cai sunt nesemnificative, biosinteza de novo fiind calea majora, daca nu unica, de asigurare a necesarului de baze purinice ale organismului, motiv pentru care reprezinta si cea mai importanta sursa de acid uric (Anghelescu L. (4).
Sursa alimentara de purine nu indeplineste un rol determinant in geneza dispurinemiilor si din acest motiv este considerata mai mult ca un factor revelator pentru cei predispusi la hiperuricemie.

CRESTEREA SINTEZEI PURINELOR "DE NOVO"

Mac Lachlan si Martin (citati de Anghelescu L. (4) au demonstrat cu ajutorul izotopilor radioacti ca precursorii sintezei "de novo" ale bazelor purinice sunt: glicocolul, glutamina, acidul aspartic, bioxidul de carbon, serina, amoniacul si acidul formic. Cercetatorii au silit provenienta din aceste substante a atomilor de C si N cat si locul acestora in conuratia bazei purinice. Glicocolul aduce atomii de C4, C5 si N7; acidul formic C_2 si C8; C02 furnizeaza C6, glutamina ofera N3 si N9, iar acidul aspartic aduce N, (. 1).
Pornind de la acesti precursori, prin mai multe reactii biochimice se produce sinteza acidului inozinic ce reprezinta placa turnanta a meolismului purinelor. in functie de necesitatile organismului reactiile se desfasoara in doua directii: fie spre calea anabolica rezultand nucleoproteine sau cea cao-lica cu formarea de acid uric.
Cauzele precise ale unei biosinteze excesive "de novo" a purinelor nu sunt bine standardizate pana in prezent, totusi se considera ca in acest proces intern mai multe mecanisme ce sunt in interconexiune sau actioneaza izolat. Acestea sunt urmatoarele:

1. Cresterea disponibilului in 5-fosforibozil-l-pirofosfat (PRPP).

2. Cresterea disponibilului de glutamina;

3. Cresterea disponibilului de glutamat;

4. Deficitul enzimatic;

5. Dereglarea sistemului de control al purinelor "de novo".

CRESTEREA DISPONIBILULUI DE PRPP
Produsul intermediar de baza in sinteza purinelor "de novo" este PRPP ce se formeaza prin transferul gruparii terminale pirofosfat de la ATP la C-l a ribozo-5-fosfatului. Sursa de ribozo-5-fosfat este tripla: produs intermediar al caii oxidative 6-fosfogluconice a glucozei, rezultat al degradarii anoxidative a fructozei-6-fosfat si produsul terminal al meolismului glu-cozo-l -fosfat prin ciclul acidului uronic.
Prima sursa este cea mai importanta si aceasta se desfasoara in ficat si maduva osoasa, dar numai in conditii de anaero-bioza, iar cea de-a doua isi are locul in musculatura striata.
O tulburare in meolismul glucozei determina o cantitate sporita de riboza-5-fosfat, iar prin reactia cu ATP genereaza o cantitate mare de PRPP care intra in reactie cu glutamina de unde rezulta o cantitate mare de acid uric. O deficienta enzi-matica in hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza induce acumularea excesiva de PRPP care nu este utilizat pentru sinteza AMP si GMP ce reprezinta componentele purinice ale acizilor nucleici. in acest fel acidul inozinic acumulat este transformat in hipoxantina, xantina si in cele din urma in acid uric (Arnaud (7).

CRESTEREA DISPONIBILULUI DE GLUTAMINA

Glutamina este considerata de cea mai mare parte a cercetatorilor ca fiind substratul principal in biosinteza purinelor. Aceasta reactioneaza cu PRPP, reactie ce este catalizata de o enzima specifica - amidotransferaza formand 5-fosforibo-zil-l -amina si acid glutamic.
Urmeaza o secventa de noua reactii chimice in urma carora rezulta acid izonicotinic ce este rapid convertit in acid uric. Aminotransferaza care este responsabila de aceste reactii este inhibata de acumularea in exces a nucleotidelor purinice. Acestea exercita o inhibitie alosterica si intra in competitie cu PRPP limitand actitatea aminotrasferazei. Cercetarile biochimice recente au demonstrat ca bolnai de guta elimina o cantitate mai mica de amoniac prin urina. Aceasta este datorita absentei sau actitatii reduse a enzimei care transforma glutamina in amoniac, in acest fel glutamina dene disponibila, reactioneaza cu PRPP si rezulta o cantitate mare de purine.

CRESTEREA DISPONIBILULUI DE GLUTAMAT

Krebs, in anul 1935, considera ca hiperproductia de purine se datoreaza unui defect meolic intracelular unde glutamatul se acumuleaza si impreuna cu amoniacul sub actiunea glutamin sintetazei se transforma in glutamina. in acest fel concentratia intracelulara a glutaminei creste fara sa se modifice la nivel extracelular. Glutamina in exces reactioneaza cu PRPP sub actiunea amidotransferazei, doneaza NH2 si se transforma in 5-fosforibozilamina, ce este un meolit intermediar in sinteza nucleotidelor purinice.
La gutosi, de asemenea, s-a demonstrat ca exista un deficit sau o actitate redusa a glutamindehidrogenazei, care reduce transformarea glutamatului in acid a cetoglutaric si in acest fel se acumuleaza glutamatul intracelular care se transforma in glutamina disponibila pentru sinteza de purine in urma reactiei cu PRPP.

DEFICITUL ENZIMATIC

Deficitul enzimatic a fost mai bine studiat in pediatrie la copii cu boala Lesch-Nyhan unde s-a constatat deficienta unei enzime denumita hipoxantin-fosforibozil-transferaza (HG-PRT-aza).
Aceasta enzima detine un rol deosebit de important in meolismul purinelor, deoarece catalizeaza reactia dintre purinele libere hipoxantina, xantina si guanina cu PRPP pana la acid inozinic.
Kelley si colab. (citat de Borundel sustin pe baza a trei considerente existenta unei relatii intre lipsa completa sau o actitate insuficienta a enzimei HG-PRT-aza si supraproductia de purine.
1. Deficienta in HG-PRT-aza in boala Lesch-Nyhan este ereditara.
2. Hiperuricemia este rezultatul biosintezei accelerate de purine.
3. Boala clinica a fost descoperita numai la indizii cu deficienta in HG-PRT-aza.
Cercetarile efectuate pana la acest moment nu au elucidat procesul fiziopatologic care sta la baza hiperproducerii de acid uric la bolnai cu deficit de HG-PRT-aza. In acest sens se considera ca exista mai multe posibilitati (Arnaud (7) si Borundel :
1. Reducerea folosirii PRPP in procesul de sinteza directa cu bazele purinice libere incat PRPP dene disponibil pentru purinosinteza "de novo".
2. Deficitul in HG-PRT-aza limiteaza sinteza acidului inozinic si guanilic de la bazele purinice libere hipoxantina si guanina. in acest sens s-a demonstrat faptul ca acidul inozinic si guanilic sunt inhibitorii normali ai purinosintezei prin mecanismul de inhibitie feed-back asupra amidotransferazei, enzima implicata si in biosinteza purinica.
3. Adenin-fosforibozil-transferaza (A-PRT-aza) este o enzima asemanatoare cu HG-PRT-aza insa catalizeaza reactia dintre adenina si PRPP de unde rezulta acidul adenilic. Acesta, in cantitate mare interne in sinteza purinelor la cinci niveluri diferite, dintre care cea mai importanta este prima reactie a lantului de sinteza cand se formeaza PRPP si o cantitate mare de A. T. P. care asigura energie pentru sinteza "de novo" a purinelor si implicit a acidului uric.
4. Amidotransferaza prin actitatea excesiva creste concentratia in hipoxantina si guanina rezultand in final o hiper-productie de acid uric. Actitatea acestei enzime este blocata de Allopurinol si in acest fel este inhibata purinosinteza "de novo".

DEREGLAREA SISTEMULUI DE CONTROL AL PURINELOR "DE NOVO"
Un alt factor de mare importanta care interne in exacerbarea purinosintezei este dereglarea sistemului care controleaza biosinteza acestor principii biologice. Toate reactiile sunt sub controlul amidotransferazei, enzima a carei actitate este inhibata, iar produsii finali ai reactiei: acid inozinic, adenilic si guanilic - sunt sintetizati peste limitele fiziologice.
Kelley a afirmat ca dereglarea sistemului de control s-ar datora urmatoarelor situatii:
- pierderea sensibilitatii amidotransferazei fata de feed-back-ul inhibitor;
- reducerea concentratiei produsilor finali normali care realizeaza feed-back inhibitor;
- cresterea substratului disponibil pentru aceasta reactie ce limiteaza rata de formare a purinelor "de novo";
- se pune problema unui activator ale acestei enzime. Dereglarea sistemului de control are loc la nivelul molecular
si este datorat mai multor deficiente ale echipamentului enzimatic responsabil de purinosinteza "de novo". Aceste deficiente enzi-
matice sunt:
1. Modificarea actitatii uneia dintre enzimele responsabile de conversiunea acidului inozinic in adenilic si guanilic, avand ca efect reducerea nivelului acestor nucleotide si totodata a controlului exercitat de acestea asupra amidotransferazei, a carei actitate dene necontrolata si accentueaza sinteza "de novo" a acidului inozinic.
2. Sinteza acidului inozinic poate sa fie accentuata de deficitul de ATP care este un inhibitor al enzimei guanilic-dez-aminaza, enzima ce catalizeaza reducerea dezaminarii acidului adenilic ia acid inozinic. Dereglarea acestui mecanism de control al sintezei purinice "de novo" duc la cresterea nivelului acidului inozinic peste limitele fiziologice.
3. Lipsa sau diminuarea actitatii enzimelor HG-PRT-aza si A-PRT-aza impiedica conversiunea bazelor purinice (guanina, adenina, hipoxantina, xantina) la nucleotidele respective: acid inozinic, xantinic, adenilic si guanilic. Acestia sunt factorii de control asupra actitatii amidotransferazei, pe care, in functie de cantitatea lor din celule, o inhiba, prin retroactiune sau o elibereaza de actiunea inhibitoare.
Procesul de inhibitie a acestei enzime limitative a biosin-tezei are ca rezultat o reducere a amanarii PRPP si o incetinire a sintezei acidului inozinic ce reprezinta pivotui meolic al intregului meolism purinic.
Cresterea sintezei purinelor "de novo" prin mecanismele enumerate mai sus: exces de subtrat, deficit enzimatic sau imposibilitatea reglarii - conduce la un surplus de acid inozinic peste limitele fiziologice, situatie pe care organismul cauta sa o echilibreze prin deerea acestuia catre formarea acidului uric, care apare astfel in exces, generand starea de hiperuricemie.