Aspecte ale sangelui periferic si madui osoase
1. in LMNH, in momentul prezentarii bolnavilor la medic, se constata, in general, existenta unui numar normal al elementelor urate din sangele periferic. fa aproximativ 10% din cazuri poate fi insa depistat un numar scazut al eritrocitelor, leucocitelor si placutelor sanguine; cel mai adesea acest aspect este datorat afectarii madui osoase, in urma infiltrarii limfomatoase de boala. in atie cu BH, in LMNH anemia este prezenta, inca de la debutul bolii, intr-un procent mai mare al cazurilor, dovada a unei boli generalizate inca din acest moment. La m.ajoritatea bolnavilor, pe parcursul evolutiei bolii incidenta sindromului anemic creste, aspect legat atat de tratamentul citostatic aplicat (efect mielotoxic direct) cat si de participarea altor factori. Sunt astfel incriminati, ca factori patogenetici, afectarea reutilizarii fierului (cu constituirea unei anemii cronice simple), infiltrarea de boala din ce in ce mai pronuntata a madui osoase, posibilele sangerari gastrointestinale precum si factorul hemolitic autoimun. Anemia hemolitica autoimuna, cu test Coombs pozitiv, poate fi prezenta la un numar mic de bolnavi, indeosebi la cei cu LMNH foliculare si cu celule mici. Adesea este asociata cu prezenta aglutininelor la rece, iar in cazuri mai rare este intalnita si o trombocitopenie autoimuna. Cel mai adesea sindromul anemic aparut in evolutia LMNH are aspect normocrom, desi destul de frecnt anemia poate fi hipocroma.

Unul dintre aspectele caracteristice ale LMNH este acela al prezentei in sangele periferic a celulelor limfoproliferante maligne, element care poate fi sesizat relativ frecnt de catre un morfolog experimentat. Pe langa faptul ca explica aspectul generalizat (inca de la diagnosticare) al LMNH, existenta in sangele periferic a limfocitelor maligne este raspunzatoare si de conferirea (ocazionala) unui lou leucemie anumitor forme de boala. Aspectul leucemie ("descarcarea" n sangele periferic, "faza leucemica" a LMNH) caracterizeaza insa formele rogresi de LM sau pe cele aflate in recadere si pune, adesea, probleme de iagnostic diferential cu o LA la debut. Descarcarea in sangele periferic a acestor celule se coreleaza si un anumit grad de infiltrare limfomatoasa a madui osoase, tipurile histologice cel mai frecnt incriminate fiind cele limfoblastice, cele limfocitice difuze si cele nadiferentiate. in sangele periferic numarul leucocitar poate ajunge la 20-40000/mmc, cu o crestere mai mult sau mai putin semnificativa a procentului de limfocite (care poate depasi 50% din cifra leucocitara). De mentionat ca limfocitele maligne circulante au aceleasi caracteristici imunologice, histochimice si citogenetice cu cele ale limfocitelor ganglionare proliferante, desi sub aspect morfologic pot exista unele deosebiri .
Numarul trombocitelor este normal in majoritatea cazurilor de LMNH; in stadiile avansate, infiltrarea de boala a madui osoase si efectul toxic al polichimioterapiei pot reprezenta principalii factori raspunzatori de instalarea unei trombocitopenii. Mai rar, scaderea numarului placutelor sanguine poate fi urmarea unor mecanisme autoimune (autoanticorpi antiplachetari) si sa se asocieze cu o anemie hemolitica autoimuna.
2. Afectarea madui osoase in LMNH este prezenta la 30-40% dintre bolnavi in momentul diagnosticului (7), incidenta acesteia variind in functie de subtipul histologic al LM (50-70% din LM cu limfocite mici sau cu celule foliculare mici clivate, 10-l5% din cazurile cu celule mari). in LM cu limfocite mici se constata o infiltrare difuza cu limfocite mature; in formele foliculare cu celule mici clivate si in cele cu celule mixte infiltratul este adesea sub forma de agregate paratrabeculare, focale sau nodulare (3). in unele cazuri, LMNH pot debuta cu un aspect de hipoplazie si scleroza medulara, cu prezenta unei infiltratii limfoide. Gradul de infiltrare al madui osoase va fi raspunzator si de instalarea unui sindrom anemic, trombocitopenic sau leucopenic mai mult sau mai putin pronuntat, cu un grad variat de rasunet clinic si de importanta prognostica.

Teste de urmarire a activitatii LMNH

Aspectele legate de comportarea testelor care reflecta gradul de activitate a LMNH sunt, in mare masura, similare celor prezentate la BH. Valorile crescute ale VSE, fibrinogenemiei, LDH si fosfatazei alcaline serice se coreleaza cu faza activa a LMNH, cu existenta determinarilor "ascunse" de boala, cu persistenta leziunilor in cadrul bolii reziduale postterapeutice sau cu recaderile de boala (dupa obtinerea remisiunilor complete). Pe de alta parte , un parametru cu valoare in aprecierea evolutiei LMNH este p^MG serica. Valorile sale crescute peste 3mg/l se coreleaza cu o masa tumorala crescuta si pledeaza pentru existenta bolii acti, chiar si atunci cand principalele mijloace de instigatie nu o pot depista. Valorile normale ale parametrilor amintiti caracterizeaza perioadele de remisiune a bolii, variatia lor erijandu-se intr-un important element de monitorizare a evolutiei LMNH. Modificarile biologice ale testelor de activitate se coreleaza pozitiv si cu prezenta simptomelor generale de boala (substadiul B).
De mentionat ca dintre testele de urmarire a activitatii LMNH, valorile VSE si ale fibrinogenemiei prezinta acuratetea cea mai ridicata, de regula, evolutia lor fiind in stricta corelatie reciproca. Nilul crescut al fosfatazei alcaline serice reflecta, cel mai adesea, o interesare a ficatului sau a madui osoase de catre procesul malign limfomatos. Pe de alta parte, activitatea crescuta a fosfatazei alcaline serice este specifica LM cu fenotip B, indeosebi a celor pronind din celulele mantalei foliculilor limfatici secundari; celelalte tipuri de LMNH evolueaza extramedular (in absenta determinarilor hepatice si/sau osoase) cu valori crescute ale fosfatazei alcaline serice (1).

Alte modificari biologice in LMNH

1. Modificari biologice legate de afectarea viscerala apar in stadiile avansate ale LMNH. De o gravitate aparte raman determinarile hepatice de boala traduse prin cresterea valorilor transaminazelor serice, a bilirubinemiei sau a altor teste de colestaza (fosfataza alcalina si -y-glutamiltranspeptidaza). Acestora li se adauga efectul citotoxic al chimioterapiei asupra hepatocitelor, uneori realizandu-se leziuni tipice de hepatita acuta (cu expresie corespunzatoare a parametrilor biologici).
Afectarea renala, atat directa prin infiltrarea limfomatoasa (mai ales in formele limfoblastice) cat si secundara, in cadrul unui sindrom de liza tumorala sau al unui sindrom hepato-renal, se traduce prin valori crescute ale ureei sanguine, creatininemiei si acidului uric seric. Aceste modificari caracterizeaza stadiile terminale de boala.
Interesarea meningocerebrala este reflectata, biologic, prin modificari ale LCR, cu prezenta de limfocite maligne, indeosebi in formele limfoblastice sau de LMNH cu celule mici nediferentiate.
2. Manifestari biologice paraneoplazice au fost descrise in ultimii ani (4,9,13) in anumite tipuri de LMNH, cel mai adesea in cele cu'limfocite T. Aparitia acestor modificari biologice cu luni de zile inaintea depistarii si diagnosticarii LM respecti, le confera valoarea de manifestare paraneoplazica, facand necesara largirea instigatiilor si urmarirea atenta a cazurilor si in directia unei limfoproliferari. Astfel de manifestari pot fi:
a hipercalcemia, prezenta in aproximativ 15% din cazurile cu LMNH pe parcursul evolutiei bolii, in cadrul unui meolism modificat al calciului, cu hipercalciuriesi productie dereglata de calcitriol (frecnt extrarenala). in unele cazuri aceste modificari preced cu mai multe luni de zile diagnosticarea bolii. Hipercalcemia este asociata frecnt cu leziuni litice osoase mai ales in LMNH cu limfocite T; a fost incriminata actiunea unui factor cu activitate osteoclastica produs de celulele limfomatoase maligne precum si o relatie patogenetica cu anumite virusuri (retrovirusuri, HTLV-l) .
a hlpereozinofilia este o manifestare caracteristica a LMNH cu celule T, frecnt insotita de vasculite cutanate; sunt descrise cazuri cu eozinofilie de peste 10-l5% in sangele periferic, urmarite prin servicii de dermatologie pentru manifestari cutanate vasculitice si care in 6-8 luni de zile se dodesc a fi insotitoare a unor LMNH. Mecanismul eozinofiliei, asa dupa cum s-a mai amintit, pare a fi in stransa legatura cu producerea uneia sau mai multor limfokine de catre limfocitele maligne.
a icterul colestatic, ca urmare a unei colestaze intrahepatice insuficient explicate, a fost descris ca un fenomen paraneoplazic .
3. Modificarile imunologice din LMNH sunt prezentate in modulul referitor la imunologia acestora. Este util a aminti aici unele aspecte mai frecnt intalnite si caracteristice LMNH:
a limfopenie cu scaderea limfocitelor T circulante, cu afectarea hipersensibilitatii de tip intarziat:
a in LM cu celule B poate fi prezenta hipo- sau hiper-y-globulinemia, frecnt cu aparitia unui component monoclonal IgM;
a fenomene autoimune, cu existenta de autoanticorpi antieritrocitari (anemie hemolitica autoimuna) si/sau antiplachetari (purpura trombocitopenica imuiiologica):
a aparitia frecnta a crioglobulinemiei, a factorului reumatoid, factorului lupic sau a altor modificari in spectrul proteinelor de faza acuta. Crioglobulinemia esentiala mixta (tip II) este descrisa cu o incidenta mai crescuta indeosebi in LMNH cu grad redus de malignitate (sustinand existenta unei proliferari monoclonale de limfocite B) (6).