Mecanismele de actiune ale hormonilor sunt mecanisme prin care hormonii regleaza functia celulara. Semnalizarea celulei poate surveni numai dupa interventia hormonilor, prin reglarea intracelulara a calciului, a nivelului de AMPc si schimbarea fosfatidilinozitolului chiar si la organisme inferioare, cum ar fi bacteriile.
Actiunea hormonilor este mediata in mare parte, dar nu neaparat in intregime, de interactiunile lor cu receptorii. Legarea la receptor initiaza evenimente de semnalizare intracelulara care directioneaza actiunea hormonului. Receptorii hormonali sunt proteine sau glicoproteirte mari. Pentru catecolamine si hormonii peptide / proteine, acesti receptori sunt localizati de obicei pe suprafata celulei. Pentru hormonii steroizi, receptorii se gasesc in nucleu. In cazul hormonilor tiroidieni, majoritatea receptorilor sunt in nucleu, dar s-au descoperit receptori si in mitocondrii si chiar in membranele plasmatice. Hormonii necolenti se lega cu mare afinitate de receptori.
Multi hormoni pot sa-si regleze propriile concentratii de receptori. Cand nivelele de hormoni sunt mari, numarul de receptori tisulari descreste. Procesul se numeste reglare reducti a nivelelor de receptori. Exista mecanisme multiple pentru acest fenomen. Prezenta hormonului poate uneori sa scada sinteza de receptori. In alte situatii, legarea hormonului la receptor conduce la endocitoza receptor-mediata (internalizare) a complexului hormon-receptor (HR). Inter-nalizarea scade disponibilitatea receptorului pe suprafata celulara si poate duce la un caolism al receptorului. Constatarea ca nivelele crescute de hormon pot descreste disponibilitatea receptoare in anumite sisteme, are relenta clinica, intrucat multe stari patologice determina reglarea reducti a receptorului. Anumiti hormoni, de exemplu hormonul eliberator de gonadotropin (Gn RH), prezinta o secretie pulsatila astfel incat reglarea reducti este minimalizata.

A. Hormonii care actioneaza prin receptorii membranari
Hormonul isi poate produce actiunea prin legarea la receptorii plasmatici care initiaza un raspuns in cascada si care, in final, modifica evenimentele intracelu-lare. Mecanismul propus poarta denumirea de ipoteza mesagerului de ordinul II. Hormonul este primul mesager pentru ca poarta AinformatiaA spre organul tinta. Legarea hormonului de receptor initiaza in cele din urma productia intracelulara a unor compusi ca de exemplu, adenozinul monofosfat ciclic (AMPc), numiti mesageri secundari. Acesti compusi dirijeaza evenimentele din celula. Exista cel putin patru tipuri diferite de receptori care vizeaza membrana: receptori care folosesc proteine G (proteine GTP-dependente), receptori care regleaza canalele ionice, receptori care contin tirozinkinaza si receptori care sunt asociati cu tirozinkinaza.

a. Receptori care folosesc G proteine

Acesta este grupul cel mai larg, fiind de 7 ori mai numerosi in membrane. Grupul cuprinde receptori care regleaza productia nucleotid ciclica (activitatea adenil sau guanilciclaza) cat si receptori care regleaza schimbarea fosfolipidica. Sistemul adenilciclaza este un exemplu pentru primul tip. Exista trei componenti membranari in acest sistem. Ei sunt: receptorul, proteina G si subunitatea catalitica (adenilciclaza).
Hormonul se leaga la receptor si unitatea HR se asociaza cu proteina G. O astfel de legare stimuleaza proteina G sa elibereze guanozin-difosfatul (GDP), fenomen urmat de preluarea de guanozin-trifosfat (GTP) din citosol. La legarea GTP, afinitatea proteinei G pentru receptor descreste, in timp ce afinitatea pentru subunitatea catalitica (adenilciclaza) creste. Legarea proteinei G la subunitatea catalitica duce la actirea (sau inactirea) adenilciclazei si formarea ulterioara a AMPc. Proteina G contine o GTP-aza care hidrolizeaza GTP in aproximativ 15 secunde. Hidroliza GTP descreste afinitatea proteinei G pentru subunitatea catalitica si astfel se incheie ciclul.
Exista multiple tipuri de proteine G. Cea descrisa anterior se numeste Gs pentru ca cupleaza legarea receptorului de stimularea adenilciclazei. Cand sistemele receptoare contin Gi, legarea receptorului duce la inhibarea adenilciclazei.
Gq cupleaza receptorii cu actirea fosfolipazei C (PLC) pentru a acti sistemul fosfatidilinozitol.
O crestere a nivelului AMPc citosolic activeaza protein-kinaza A si aceasta mediaza raspunsul biologic prin fosforilarea proteinelor la treonina si la rezidu-rile serinice (ura 1-4).
O parte din aceste proteine sunt enzime, ca glicogen-fosforilaza, iar altele sunt proteine reglatoare, ca factorii de transcriere care pot altera expresia genei. Enzima fosfodiesteraza catalizeaza ruperea AMPc in 5'-AMP.
Metilxantinele ca si cofeina si teofilina sunt fosfodiesteraze inhibitoare, care pot potenta actiunile hormonilor ce actioneaza prin AMPc.
Exista, de asemenea, un receptor care regleaza schimbarea fosfatidilinozitolului. In acest sistem, hormonul care se leaga la receptor, actionand printr-o proteina G (adesea Gq), activeaza enzima PLC, care mediaza ruperea fosfatidilinozitol-difosfat (PIP2) membranar in inozitol-trifosfat (IP3) si diacilglicerol (DAG) (ura 1-5).
IP3 mobilizeaza calciu din depozitele intracelulare (predominant din reticulul cndoplasmic si mitocondri). Acest calciu poate actiona ca mesager secundar. Diacil-glicerolul activeaza protein-kinaza C, enzima calciu-dependenta, care catalizeaza fosforilarea rezidurilor treoninice si serinice in anumite enzime, reglandu-le astfel, activitatea. Proteina Gq serveste ca traducator in acest sistem, asa cum Gs si Gi o fac in sistemul adenilciclaza.

b. Receptori care regleaza canalele ionice
Hormonii care se leaga la acesti receptori deschid canalele ionice, cele mai comune fiind canalele de calciu (sistemul calciu-calmodulina). in ultima situatie, hormomul care se leaga la receptor deschide canalele de calciu si astfel, nivelele de calciu intracelular cresc (ura 1-6).

Calciul intracelular, in special cel asociat cu mitocondriile si reticulul endoplasmic, poate fi mobilizat de IP3. Multe din actiunile calciului au loc dupa legarea la proteina calmodulina. ura 1-7 demonstreaza modul in care legarea unui hormon la receptor poate deschide canalele de calciu pentru a creste influxul acestuia.

Calmodulina este uneori legata la enzime. Cand calciul se leaga de calmodulina dependenta de enzima, activitatea enzimatica este afectata.
Rezumatul modului in care hormonii afecteaza AMPc, calciul si modificarea fosfatidilinozitolului este cuprins in ura 1-8.

c. Receptori care contin tirozin-kinaza
Aceasta familie de hormoni include: insulina, factorul de crestere insulin-like (IGF-I), factorul de crestere epidermic (EGF) si factorul de crestere derit din plachetele sanguine (PDGF). Acesti receptori au domenii externe membranei (domenii ligand), domenii care cuprind membrana si domenii citosolice continand enzima tirozin-kinaza ca parte integranta a receptorului (ura 1-9).
Cand hormonul se leaga la receptor, pe domeniul citosolic este actita tirozin-kinaza. Actirea tirozin-kinazei are 2 efecte:
1. kinaza fosforileaza rezidurile de tirozina chiar din receptor si aceasta autofosforilare poate potenta semnalul
2. kinaza poate fosforila rezidurile tirozinice pe alte proteine intracelulare, inclusiv pe enzime si, prin aceasta, le poate regla activitatea.
Celelalte doua clase de kinaze care sunt reglatoare de semnal celular, respectiv protein-kinazele A si C, fosforileaza mai curand rezidurile de serina si treonina decat cele de tirozina.

d. Receptori asociati cu tirozin-kinaza

Acest grup include GH, PRL, citokinele si eritropoetina. Receptorii sunt similari
cu cei care contin tirozi-kinaza, intrucat exista domenii externe dependente de
ligand, domenii care vizeaza membrana si domenii citosolice. Receptorul nu
contine activitate tirozin-kinazica ci prefera sa interactioneze cu proteinele
citosolice ce contin acest tip de activitate. (ura 1-9, B).

* * A

Sistemele descrise mai sus se gasesc in stransa corelatie. Actiunile hormonale implica, de altfel in mod frecvent, unul sau mai multe sisteme.
Hormonii care actioneaza pe suprafata celulei au capacitatea de a regla expresia genica prin modificarea factorilor de transcriptie ( sfarsitul modulului si ura 1-l0). Aceste modificari pot implica schimbari induse de calciu in activitatea enzimei si fosforilarea proteinelor cheie reglatoare. AMPc, de exemplu, regleaza un factor de transcriptie, numit proteina legata de elementul de raspuns la AMPc (CREB), stimuland fosforilarea acestei proteinei (via protein-kinaza A). CREB se leaga apoi la promotorul acidului deoxiribonucleic (ADN), unde poate actiona ca factor de transcriptie. CREB este in acelasi timp si un exemplu de proteina reglata prin Ca . Protein-kinaza A, reglata de AMPc activeaza si alti factori de transcriptie. In ceea ce priveste protein-kinaza C, aceasta poate si ea regla expresia genica, prin modificarea factorilor de transcriptie. ura 1-l0 ilustreaza acest tip de relatie. Cel de al doilea mesager regleaza productia sau activitatea unui efector, care poate modifica statusul unuia sau mai multor factori de transcriptie. Acestia se asociaza cu regiunea promotoare a ADN-ului si influenteaza reglarea transcriptiei. Proteine asemanatoare ARN-polimerazei(P) se leaga la promotorul proximal si directioneaza transcriptia.

Internalizarea hormonilor proteici

Dupa ce se leaga la receptorii membranari, multe complexe HR intra in celula (endocitoza mediata prin receptori). Internalizarea complexului HR serveste adesea la terminarea raspunsului. in mod frecvent, unitatea HR este transportata la lizozomi, unde hormonul este degradat. Receptorul este fie reciclat la membrana, fie este degradat in lizozomi. Internalizarea receptorului reprezinta un mecanism major pentru reglarea reducti a hormonilor.