Cloralul si bromurile s-au numarat printre numerosii precursori populari ai benzodiazepinelor, fara a aa insa niciodata un rol farmaceutic mai mult decat secundar prin atie cu cel jucat in secolul XX de barbitu-rice. Barbitalul, primul medicament din aceasta grupa, a aparut in anul 1903. Barbituricele au o structura moleculara complexa, insa nu se ataseaza unui receptor specific. Ele au fost utilizate in tratamentul epilepsiei (fenobarbitalul) si ca anestezice (tiopentalul), pentru combaterea anxietatii (amobarbitalul) si ca somnifere (nembutalul). Folosite ca sedati si somnifere, barbituricele erau foarte eficiente si au ajuns curand preferatele publicului si ale medicilor ce le prescriau. Barbituricele erau produse din abundenta, cu mult inaintea aparitiei benzodiazepinelor. Din nefericire, aceste medicamente erau nu doar eficiente, ci si extrem de periculoase. Decesele provocate de supradoze intentionate sau accidentale de barbitu-rice au denit tragedii de o frecnta socanta: astfel a murit Marilyn Monroe. Barbituricele provocau dependenta cu o eficacitate mult superioara celei a cloralului sau a celorlalte tranchilizante timpurii. Sevrajul in cazul acestor
droguri poate provoca crize sau o tulburare similara celei manifestate in delirium tremens. insa la inceputul perioadei mele de medic intern, in anii 1950, oricarui pacient internat i se prescria un tratament cu barbiturice, iar nembutalul adus seara cu caruciorul de medicamente era la fel de obisnuit precum paharul cu lapte.
Imediat dupa aparitie, s-a inregistrat la nil mondial o raspandire rapida a consumului de barbiturice. in 1946, vanzarile anuale in Marea Britanie erau estimate la o cantitate ametitoare, de 32 500 kg, echivalentul cate unei lete administrate zilnic unui milion de oameni. in acelasi an, s-a calculat ca 5 milioane de americani luau zilnic cate o astfel de leta. in anii 1950, in Marea Britanie erau tratate in fiecare zi circa 5000-7000 de cazuri de supradoza de barbiturice, iar in 1967 s-au inregistrat peste 2000 de decese cauzate de barbiturice.In multe tari, barbituricele au denit disponibile ca parte a arsenalului de pe scena drogurilor ilegale. William Burroughs, autorul sectiunilor The Nakcd Lunch lucrarea de cult a generatiei beat, a experimentat in vremea sa toate tipurile imaginabile de droguri. Ulterior, el i-a trimis editorului de atunci al The British Journal of Addiction, dr. J. Yerbury Dent, o comunicare intitulata vanitos "Scrisoare de la un maestru al dependentei", expediata din Venetia in luna august a anului 1958:
"Dependentul de barbiturice ofera un spectacol socant. El nu se poate coordona, se impleticeste, cade de pe scaunele de bar, adoarme in mijlocul frazei, ii cade mancarea din gura. Este confuz, pus pe cearta si se comporta prosteste. Si consuma aproape intotdeauna si alte droguri, orice ii pica in mana Consumatorii de barbiturice sunt desconsiderati in grupurile de dependenti: ANiste fraieri ametiti. Nu au pic de clasa.A Urmatoarea faza de decadere este consumul de gaz cu
lapte sau inhalarea de amoniac dintr-o galeata -asa-numita euforie a femeii de serviciu."
Din pacate, descrierea dependentei de barbiturice oferita de Burroughs este cat se poate de reala.
Masura in care barbituricele au fost folosite ca droguri vandute la colt de strada a variat de-a lungul timpului si de la o tara la alta. In America anilor 1960, barbituricele erau consumate frecnt cu heroina. Aproximativ 20% dintre narcomanii internati in spitalele federale de narcotice (principalele centre de dezintoxicare ale vremii) erau dependenti atat de barbiturice, cat si de un opiaceu.In Marea Britanie, in aceeasi perioada se estima ca numarul dependentilor de aceste medicamente este de 100 000. Majoritatea acestora facea parte din clasa de mijloc, oameni ce denisera dependenti datorita neglijentei cu care se prescriau barbituricele. Doctorii din acea perioada se obisnuisera cu pacientii care le intrau in cabinete aparent beti, dar fara sa emane mirosul specific de alcool. in urma examinarii medicale se puteau descoperi urme de
arsuri pe piept, unde fusesera scapate tigari aprinse, iar multi pacienti se geau de dureri provocate de sederea indelungata in pat ca urmare a starilor prelungite de inconstienta. Starea de sanatate a acestor oameni era jalnica si constituia un repros direct la adresa medicilor.
Spre sfarsitul anilor 1960, problemele provocate de consumul ilegal de barbiturice in Londra au luat o intorsatura noua si neplacuta. Heroina tocmai incepuse sa fie consumata injecil cand narcomanilor Ie-a nit ideea sa piseze pastilele de barbiturice si sa-si injecteze intranos produsul dizolvat. in vreme ce o persoana intoxicata cu heroina este mai degraba tentata sa adopte un comportament pasiv decat sa provoace scandal, un om intoxicat brusc si in cantitate apreciabila printr-o injectie cu barbiturice poate deni violent si provoca haos. Cativa astfel de drogati au terorizat pentru o scurta perioada personalul departamentului de Urgenta din Londra. Aceasta forma de abuz de drog injectat a condus adesea la deces prin supradoza.
De-a lungul multor decenii, problema barbituricelor a fost tratata, de ambele parti ale Atlanticului, cu destula detasare. Gurnele nu erau prea ingrijorate, agentiile de control fiind mai preocupate de consumul de opiacee. Publicul aprecia barbituricele, astfel ca impotriva lor nu s-a manifestat nici o forma de protest. Doctorii erau fericiti sa le prescrie in continuare cu generozitate pacientilor, sprijinind astfel scurgerea acestor medicamente catre piata drogurilor ilegale. Exista posibilitatea ca atitudinea lumii medicale fata de valoarea terapeutica a barbituricelor sa fi fost influentata de faptul ca doctorii erau constienti, prin intermediul experientei personale, de faptul ca aceste medicamente sunt eficiente, lata cum era descris acest tip de rationament in anul 1956, de catre farmaco-logul prof. J.H. Burn:
"Nu poate exista indoiala ca, la fel ca in cazul alcoolului, aparitia barbituricelor a avut o importanta majora pentru omenire. in privinta alcoolului nu este nevoie sa ne amintim contributia sa la usurarea vietii. Pentru acei multi oameni ce-si petrec ziua depunand o munca plictisitoare si obositoare, o doza de alcool consumata seara face lumea sa para ceva mai sela, si ne ajuta sa capatam o perspectiva favorabila si chiar sela. Dupa cum spunea Laurence Housman:
Caile Domnului mai bine-s explicate
De un pahar de whisky decat de-un filozof.
Desi nu se poate spune acelasi lucru despre barbiturice, ele reprezinta, chiar in mica masura, o binefacere. Pentru cei care sunt nevoiti sa calatoreasca, sa doarma in trenuri sau in camere de hotel ale caror ferestre dau catre strazi zgomotoase, sau care trebuie sa fie proaspeti in dimineata de dupa o seara agitata, barbituricele sunt nepretuite."
Cine poate pune la indoiala faptul ca Burn vorbea din experienta personala, a somnului profund, pe care i-l asigura nembutalul in calatorii?
Dupa o vreme barbituricele au inceput sa piarda din popularitate datorita ingrijorarii publicului si a medicilor in privinta deceselor provocate de supradoza, precum si a constientizarii riscului de dependenta. in anii 1950, un medicament numit meprobamat (Miltown) s-a bucurat pentru scurt timp de popularitate, ca o alternativa presupus mai sigura si cu un risc de creare a dependentei mai scazut decat barbituricele, insa acele sperante au fost dezamagite. Enimentul care a pus capat definitiv consumului de barbiturice a fost aparitia in anii 1960 a benzodiaze-pinelor, noile calmante unirsale. Astfel s-a renuntat la nembutal si s-a apelat la Mogadon, noul somnifer al profesorului itinerant care are nevoie sa doarma bine peste noapte.
Lansarea benzodiazepinelor
Fiind lansate pe piata in anii 1960, benzodiazepinele inregistrau treizeci de ani mai tarziu vanzari anuale la nil mondial de peste doua miliarde de dolari. Un adevarat drum de la mizerie la bogatie al unui grup de substante chimice descoperite in 1891 ce fusesera multa vreme lasate deoparte in absenta unei aplicabilitati terapeutice evidente. Benzodiazepinele urmau sa se bucure de un succes mai mare decat oricare alt medicament psihotrop anterior.
Postea crearii medicamentelor din grupa benzodiazepinelor este cea a unei intamplari fericite. in anii 1930, dr. Leo Sternbach era un tanar chimist polonez ce lucra in cadrul Unirsitatii din Cracovia. Motivat exclusiv de scopuri teoretice, el a sintetizat un numar de benzodiazepine - stiinta de dragul stiintei. Ulterior, el si-a parasit tara natala, iar in anul 1954 ajunsese sa lucreze in laboratorul companiei Hoffman-La Roche din New Jersey. Acolo el a inceput sa testeze posibilele actiuni farmacologice ale unor substante chimice nefolosite anterior in acest scop, aproape cu o abordare de tip "acul in carul cu fan": acest tip de cercetari nu sunt bazate pe principii stiintifice, ci pe noroc. in timpul acestor cercetari, el a renit la benzodiazepine. Pentru Sternbach, fascinatia exercitata de aceste substante consta in faptul ca potentialul lor terapeutic nu atrasese pana atunci atentia altor companii producatoare de medicamente. El a mers de aceasta data ceva mai departe, sintetizand patruzeci de noi derivati, insa fara nici un rezultat in privinta potentialului terapeutic. Sternbach a renuntat la aceasta directie a cercetarii sale, insa optsprezece luni mai tarziu a descoperit pe o polita din laborator un derivat uitat, avand codul Ro 5-0690, ce nu fusese testat farmacologic. El l-a trimis pentru testare unui coleg, primind in scurt timp un bilet ce-l anunta ca substanta, administrata animalelor de laborator, se dodise un
sedativ puternic. Astfel, in mod intamplator, fusese descoperit un medicament ce a primit ulterior denumirea Librium. Testele clinice au confirmat curand eficacitatea sa asupra subiectilor umani.
Librium-ul si Valium-ul erau produse Roche, iar ulterior diferitele companii farmaceutice au comercializat peste douazeci si cinci de benzodiazepine. Unele aau efecte de lunga durata, altele de durata mai scurta. Dirsificarea acestor produse s-a datorat, in mare masura, unor modificari nesemnificati ale structurii chimice a unui medicament deja existent, pentru a eluda bretul unei companii rivale. Abundenta medicamentelor aflate in competitie si intens mediatizate, ce promit toate efecte miraculoase, a incurajat probabil cresterea valorii totale a vanzarilor si profiturilor. Era momentul goanei dupa aur, destul de multi chimisti angajati ai companiilor producatoare de medicamente implicandu-se in cernerea pepitelor.
Indiferent de denumirea lor comerciala, toate benzodiazepinele isi produc efectul in principal prin interactiunea cu acidul gama-amino-butiric. Acest neurotransmitator actioneaza precum un sedativ si produce efecte exact contrare celor ale dopaminei, transmitatorul stimulativ ce face parte din sistemul cerebral de recompensare si care este implicat in actiunile stimulentelor. Benzodiazepinele se fixeaza pe locurile receptoare pentru amplificarea efectului de sedare al acidului gama-aminobu-tiric si reduc senzatiile de anxietate.
Organismul dezvolta in scurt timp o toleranta la benzodiazepine, ce se poate accentua rapid. in privinta posibilitatii dobandirii unei dependente fata de aceste medicamente, in ciuda negarilor initiale ale producatorilor si a nedetectarii acestui fapt de catre unii cercetatori, raspunsul este cu siguranta "da". Voi reni curand la problema dependentei.
Benzodiazepinele au fost comercializate oficial ca sedati administrate pe parcursul zilei sau ca somnifere, insa adesea dandu-se de inteles ca ele sunt un leac unirsal pentru exact acel tip de neplaceri ale vietii resimtite de interlocutoarea lui Ruth Cooperstock. Ele erau folosite, de asemenea, pentru tratarea spasmelor musculare si pentru proprietatile lor antiepileptice, fiind totodata utile in anestezie. insa si-au obtinut triumful comercial in principal sub forma de calmante.
Exista mai multe moti pentru care benzodiazepinele au inlocuit barbituricele. Medicamentele mai noi erau mai accepile pentru tratarea anxietatii, deoarece nu provocau scaderea vigilentei si capacitatii de coordonare a pacientului si nu induceau cu la fel de multa usurinta genul de toropeala provocat de barbiturice. Aau o capacitate mai redusa de inducere a dependentei si erau cu mult mai sigure in privinta riscului unei supradoze fatale. Este aproape imposibil sa te sinucizi chiar si cu un flacon intreg de Valium, desi combinarea benzodiazepinelor cu alcool poate fi fatala.In privinta evolutiei ati a valorilor cotelor de piata, intre anii 1965 si 1970 numarul retetelor de barbiturice emise anualin Anglia si Tara Galilor a scazut de la 20 de milioane la 5 milioane. in aceeasi perioada, retetele pentru benzodiazepine au prezentat o tendinta opusa, sporind de la 5 la 20 de milioane. in aceasta perioada, piata si-a demonstrat preferintele: pacientii erau multumiti, doctorii incantati, mortalitatea cazurilor de supradoza cu barbiturice scazuse, iar vanzarile benzodiazepinelor cresteau continuu. in 1970, fiecare al zecelea
somn nocturn al unui britanic era indus de benzodiazepine. Aproximativ un milion de britanici consumau benzodiazepine pe termen lung, adesea cate un an sau mai mult, fara intrerupere. Succesul comercial era asemanator in majoritatea tarilor dezvoltate, iar in tarile subdezvoltate au existat cazuri in care bugetele destinate sectorului de sanatate acordau prioritate achizitionarii de Valium in defavoarea solutiei izotonice de clorura de sodiu pentru transfuzii. Benzodiazepinele au denit la nil mondial cele mai prescrise medicamente de orice tip, si acesta numai datorita gasirii de catre dr. Leo Sternbach a acului in carul cu fan.
