Anestezicele si carcinogeneza

ANESTEZICELE SI CARCINOGENEZA

Interferenta dintre anestezie si boala canceroasa presupune un risc crescut in dublu sens : riscul anestezic - cel perioperator expus anterior, dar si riscul presupus de administrarea unor substante chimice - anestezicele, volatile sau intravenoase, care nu sunt inerte.

Exista o multitudine de studii experimentale care demonstreaza influenta diverselor substante anestezice asupra oncogenezei si a metastazarii.

Asa cum spune Lundy (192): ' Toate modalitatile terapeutice folosite in cancer se asociaza cu imunosupresia. Anestezia si chirurgia reprezinta o sabie cu doua taisuri.'

Perioada perioperatorie este caracterizata prin imunosupresie atat celulara, cat si umorala, ceea ce poate predispune pacientii cu cancer, deja imunopresati, la diseminare metastatica.

Agostino si Cliffon (193) obtin un indice crescut de metastazare la animalele in narcoza cu eter, iar Stanculescu si colab (194) observa cresterea indicelui mitotic si o supravietuire mai mica la animalele anesteziate cu penthotal, ketalar si eter.

Factorii posibili care mediaza imunosupresia perioperatorie sunt : agentii anestezici, opiaceele, chirurgia, transfuziile, modificarile de temperatura, durerea si stresul psihologic.(195)

O scadere a numarului celulelor NK (natural killer) mediata de actul chirurgical a fost incriminata ca factor major asociat cresterii metastazarii (196) . Scaderea numarului de limfocite NK in perioada perioperatorie se asociaza cu cresterea riscului de mortalitate si cancer (197).

Agentii anestezici uzual folositi si opiaceele sunt recunoscuti pentru inhibarea activitatii limfocitelor NK. In plus, agentii anestezici volatili sunt substante chimice cu structura asemanatoare cu substante chimice dovedite carcinogene si chiar s-au dovedit carcinogeni in studii experimentale.

Carcinogeneza chimica prezinta trei mari faze :

(. 7-l)

Faza 1 CARCINOGEN

activare metabolica

Faza 2 METABOLIT ACTIV

legaturi covalente

Faza 3 CELULE MODIFICATE

proliferare celulara necontrolata

TUMORA VOLUMINOASA

Prima faza implica activarea metabolica a substantei chimice si trecerea ei intr-o forma chimica intermediara, incarcata pozitiv sau electrofila. A doua presupune legarea covalenta a intermediarului electrofil de macromolecule tisulare critice.

CARCINOGENI ANESTEZICE VOLATILE:

Iodura de metil: Cloroform: Halothane:

2-cloroetil-eter: Izoflurane (Forane):

2-clorometil-eter: Metoxiflurane (Penthorane):

Clorometil-metil-eter: Enflurane (Ethrane):

Clorura de vinil: Tricloroetilena:

Desi substantele chimice si metabolitii lor se pot lega de lipide,

proteine, ARN sau ADN, eel din urma este de fapt tinta finala, molecula vizata in carcinogeneza. Dupa ce s-a realizat legatura stabilita, covalenta macromoleculele legate pot fi reparate sau eliminate, raman dormande in interiorul celulelor sau evolueaza spre a treia faza, care implica proliferare celulara si dezvoltarea tumorii vizibila clinic. Aceasta faza finala, care are loc dupa o lunga perioada de timp si implica multe mecanisme, este putin cunoscuta.

Legatura covalenta dintre intermediarii reactivi si macromoleculele tisulare se presupune ca este necesara, dar nu si suficienta pentru carcinogeneza chimica. Au fost identificate fragmente de halothan si cloroform, ca si alte gaze anestezice, legate covalent de macromoleculele din tesutul hepatic si alte tesuturi. Astfel unele anestezice satisfac, cel putin un criteriu al carcinogenezei chimice.

Similitudinile structurale furnizeaza alte do circumstantiale pentru asocierea dintre anestezice si carcinogeneza chimica.

Desi aceste observatii de structura sunt interesante, nu constituie do asupra potentialului carcinogenic al anestezicelor la om, atat timp cat diferente minore de structura, induc modificari majore de functie. Studiile epidemiologice la om efectuate mai ales asupra personalului expus timp indelungat substantelor anestezice, cum sunt medicii si personalul salilor de operatii, nu sunt concludente inca, dat fiind faptul ca dozajul anestezicelor in aerul salilor de operatii nu a fost masurat, ci doar aproximat.

In cel mai mare studiu facut de American Society of Anesthesiologists (ASA), condus retrospectiv pe un numar de 49.595 de persoane, care lucrau in salile de operatie, pe tot teritoriul SUA, s-a observat o crestere de 1,3-2 ori a incidentei cancerului la femeile expuse fata de grupul de control (femei neexpuse) si nici o modificare a incidentei la personalul masculin (198) Totusi, multe alte studii ulterioare, cu un design mai precis, nu au reusit sa demonstreze acest lucru, ceea ce a facut pe multi autori sa se intoarca la studiile pe animale (199, 200) Intr-adevar, atunci cand izofluranul, halothanul, eufluranul, metoxifluranul si N₂O au fost administrate prin inhalare si evaluate in studii adecvate, rezultate privind carcinogeneza au fost uniform negative(201,202,203,204,205,206,207,208)

Indepartarea chirurgicala a tumorii este insa un imperativ curativ si aceasta nu se poate face fara anestezie. Consecintele negative ale imunosupresiei pot fi diminuate prin cateva strategii:

         Controlul agresiv al durerii

         Selectarea unor tehnici de anestezie si analgezie adecvate

         Utilizarea transfuziilor numai cand sunt strict indicate

         Intarzierea chirurgiei elective pana cand statusul nutritional si imun al pacientului se optimizeaza(209,210).

S-au incercat si se cauta in continuare, diferite asocieri de tehnici anestezice pentru anumite localizari neoplazice, tocmai din dorinta de a bloca raspunsul prin imunodepresie la stresul chirurgical.

Astfel practicand anestezie de conducere (bloc spital), Bar-Josef si colab. au obtinut la soareci o scadere cu 70% a numarului de celule tumorale marcate retinute in plaman(211).

In alte studii si mai recente, O'Brian si colab. relateaza ca, inhibarea raspunsului la stresul produs de chirurgia cancerului de san prin administrarea anesteziei regionale ( o combinatie de analgezie locala paravertebrala + anestezie generala), nu influenteaza nivelele plasmatice ale factorului de crestere vascular endotelial si nici ale PGE₂ cu rol in angiogeneza si metastazare.(212)

Iar aceste tehnici de anestezie regionala, utilizeaza anestezice-analgetice locale, despre care, asa cum arata studii facute din 1993, de Raimond Francis, se stie ca, in tesutul uman se descompun, unele, cum este lidocaina, in compusi carcinogeni (2,6 - dimetilanilina)(213)