Extinderea locoregionala a cancerelor
a) Se produce prin invazia directa a parenchimelor adiacente si prin digestia aponevrozelor si a membranelor bazale. Un cancer pulmonar poate invada peretele toracic, iar un cancer de ovar poate de asemenea invada peretele pelvin sau abdominal.
b) Un mod particular de extindere regionala este realizat prin epansamente. Celulele maligne continute intr-o ascita sau pleurezie pot coloniza in puncte extrem de distante ale seroasei.
c) Extinderea limfatica este insa cea mai importanta, cea mai periculoasa si adeseori ignorata. Caile limfatice de drenaj sint multiple, iar celulele maligne cu capacitatea de a supravietui aici pot calatori foarte departe, pe canale multiple, in special canalul toracic, pot coloniza ganglionii limfatici, sarind uneori peste relee pentru a coloniza ganglionii din aval.
Exista de asemenea o extindere limfatica retrograda, al carei principiu este insuficient cunoscut, astfel ca evidarile ganglionare clasice o lasa adesea la o parte.
In fine, in afara acestor cai de amonte si de aval, trebuie cunoscut faptul ca capilarele limfatice constituie o retea extrem de strinsa, cu comunicari de la un organ la altul. Cancerele bronhice pot astfel sa produca carcinoze pleurale si pericardice; cancerele digesti de asemenea, prin trarsarea diafragmei. Un cancer de sin se poate extinde pe cale limfatica la toata pielea toracelui, apoi a abdomenului. El se poate de asemenea extinde retrograd, la limfaticele din pleura si din plamin. Prin urmare, anumite metastaze rtebrale se dezvolta in contact cu ganglionii parartebrali invadati. Aceste date trebuie avute in dere de orice chirurg care opereaza un cancer.

EXTINDEREA LA DISTANTA

Cancer si imunitate
a) Este posibil ca anumite oncogene mute, care codifica proteine anormale, deci anumiti epitopi expusi, sa fie recunoscute ca non-self de limfocitele citotoxice, sau sa determine aparitia de anticorpi.
Dar daca acest fenomen este real, el nu este valabil-deeft*pentru cancerele care nu apar, fiind recunoscute foarte precoce de un sistem plauzibil de imunosupraghere in cadrul caruia macrofagele au un rol important in prepararea si expunerea antigenului. in plus, in timpul imunodeprimarilor majore si prelungite, iatrogene in caz de grefa de organ, sau virale prin HIV, nu se observa decit tipuri rare de cancer, probabil toate viroinduse, in timp ce tumorile solide cele mai frecnte ale sinului, plaminului, colonului, nu sint mai frecnt prezente decit intr-o populatie neimunodeprimata.
b) Dimpotriva, se pare ca exista, datorita macrofagelor si celulelor NK, o supraghere orientata impotriva celulelor nediferentiate sau in curs de diferentiere, mai ales atunci cind sint circulante. Nu este vorba, in acest caz, de o recunoastere imunitara propriu-zisa.
c) Trebuie mentionat mai ales ca daca unul dintre aceste 2 mecanisme evocate mai sus este operant, cancerele care se manifesta clinic sint cele care reusesc sa depaseasca aceste obstacole. Ele realizeaza aceasta in mai multe moduri: inconjurindu-se cu molecule de adeziune, care le sustrag contactului cu imunocitele activate; inducind sinteza de proteine ale inflamatiei, bogate in acid sialic, care "incleiaza" aceste celule in singe si tesuturi; secretind peptide cu efect negativ asupra chi-miotactismului macrofagelor; inducind preferential limfocite T supresor; inactivind direct macrofagele, prin inducerea in acestea a secretiei de factori de crestere.
Deprimarea imunitara poate fi considerata ca un riil sindrom paraneoplazic, utilizat de tumori, initial in mediul lor local, apoi in mod sistematic. Mijloacele de aparare sint deja modificate, atunci cind tumoarea este diagnosticata. Solicitarea lor foarte activa, de exemplu de catre interleucina 2, nu este eficienta decit intr-un mic numar de cazuri si pentru tumori bine precizate. Calea imunoterapiei va ramine probabil marginala.

FACTORII DE PROGNOSTIC

Ar fi decisiva, in mod evident, in derea proportionarii intre agresivitatea tratamentului si gravitatea fiecarui caz, cunoasterea prognosticului unui cancer dat. Acest lucru nu este actualmente posibil, caci prea multi factori inca necunoscuti interfereaza cu cei care pot fi identificati si cuantificati. Este totusi foarte important, stiind ca exista o marja de eroare, sa se tina seama de factorii cunoscuti, pe care ii vom aminti si discuta mai jos.

FACTORI CLINICI
a) Indicele Karnofsky masoara gradul alterarii generale pe o scala care merge de la o viata normala la o imobilizare permanenta in pozitie culcata. Acest indice permite cuantificarea gravitatii starilor metastatice. El nu indica insa nimic despre agresivitatea unei tumori primiti mici, in momentul descoperirii acesteia.
b) Scaderea ponderala comporta indicatii similare. Totusi, anumite cancere fara metastaze aferente, au o gravitate care poate fi apreciata prin acest factor. Un cancer bronhie cu celule mici sau un cancer de pancreas, aparent nemetastazate, dar care determina o pierdere in greutate mai mare de 5 kg, vor aa in mod cert o evolutie rapida.
c) Marimea tumorii este un factor clasic, bine corelat cu prognosticul, acest lucru raminind valabil in multe cazuri. Totusi, trebuie remarcat faptul (in special in cancerele pulmonare, dar general valabil) ca o tumoare care atinge dimensiuni mari, inainte de a se manifesta prin simptome care conduc la descoperirea ei, este in mod necesar o tumoare lenta, deci cu o agresivitate atenuata.
d) Viteza de crestere este efectiv un factor de prognostic evident, care poate fi adeseori masurat cu exactitate, fie pe imagini succesi, fie evaluat clinic. Reamintim ca tumorile cu crestere rapida metastazeaza repede si mult, in timp ce tumorile lente metastazeaza putin si tardiv. Din acest punct de dere, este preferabil sa am de-a face cu o tumoare de 6 cm diametru asimptomatica, decit cu una de 2 cm care prin viteza ei de crestere determina o iritatie locala, nelasind timp structurilor peritu-morale sa se adapteze.

FACTORI ANATOMICI SI HISTOLOG1CI: CLASIFICAREA TNM
a) Invazia organelor de cinatate este intotdeauna defavorabila, atit ca urmare a dificultatilor chirurgicale cit si datorita semnificatiei biologice a unei invazivitati majore. in acest domeniu trebuie incadrata invazia pielii si/sau a peretelui de catre unele cancere superficiale.
b) Invazia microscopica a tecilor nervoase, ca si existenta emboliilor limfatice, atesta de asemenea agresivitatea tumorala.
c) Invazia ganglionara la distanta reprezinta un factor de prognostic major, care masoara nu timpul scurs din momentul transformarii, ci capacitatea celulelor de a supravietui intr-un mediu ostil. Numarul ganglionilor afectati se leaga direct de gravitate in cancerele de sin; surprinzator este faptul ca nu acelasi lucru se intimpla pentru alte sedii. Ruptura capsulei ganglionare joaca de asemenea un rol. Totusi, trebuie stiut faptul ca exista in multe cancere cazuri cu gravitate crescuta, fara invazia ganglionilor. Trebuie de asemenea stiut ca absenta afectarii ganglionilor proximali nu garanteaza integritatea ganglionilor distali.
d) Clasificarea TNM, care tine cont de marimea tumorii si de afectarea ganglionara, este o clasificare curenta foarte aproximativa, care pierde incetul cu incetul din importanta, pe masura ce se evidentiaza noi factori. De asemenea, pentru clasificarea pe stadii care decurge din ea, exemplul plaminilor constituie o demonstratie. Stadiile III b regrupeaza T4, indiferent de N si stadiile N3, indiferent de T. Or, este net preferabil sa am de-a face cu o tumoare T4 N-, invaziva dar nu metastatica, decit cu o tumoare TI N3, extrem de susceptibila sa metastazeze la distanta.
e) Gradul histologic, care din nefericire nu a fost silit pentru toate tumorile, reprezinta un indice prognostic important, care tine cont, intre altele, de regularitatea si marimea nucleelor si de numarul mitozelor. In aceleasi conditii de altfel, un grad I este mai putin grav decit un grad III.
f) in absenta grading-ului, gradul de diferentiere are de asemenea o importanta prognostica. O tumoare ale carei celule pot atinge un stadiu apropiat de diferentierea terminala, este mai putin grava decit o tumoare care nu prolifereaza decit intr-un stadiu nediferentiat.

INDICI DE PROLIFERARE

Studiile in citometrie de flux, care se vor generaliza, indica, asa cum era de asteptat, ca tumorile al caror coeficient de proliferare este ridicat au o evolutie mai rapida si deci mai grava. in acest sens, se urmaresc :

a) Procentajul de celule in faza S.

b) Aneuploidia, care indica o proliferare dezordonata si anarhica.

FACTORI GENETICI

Sint mentionati, desi fac inca obiect de studiu, in derea confirmarii. Anumite mutatii, anumite amplificari sau supraexpresii ale onco-genelor, pot aa o valoare prognostica, precum mutatia oncogenei Hras sau, in anumite tumori, mutatia p53, care poate fi tardiva si indica o desilizare avansata a genomului.

FACTORI BIOLOGICI

Sint in legatura cu precedentii. Expresia receptorului de EGF intr-un cancer de sin este defavorabila in raport cu expresia receptorului estro-genic, care este la rindul sau defavorabila in raport cu cazurile in care singurul receptor exprimat este cel al progesteronului. In acest caz, faptul este direct legat de amploarea diferentierii. Expresia anumitor factori de crestere autocrini este de asemenea un factor negativ. Mentinerea expresiei receptorilor pentru interferon, sau pentru vitamina D3, are mai curind o semnificatie favorabila. Expresia antigenului Ki 67 este corelata cu fractia proliferanta.
Serii de studii multifactoriale au permis deja alocarea, pentru acesti dirsi factori, a unui scor prognostic determinat pentru dirse cancere. O precizie mai mare va fi atinsa pe masura ce noi factori, mai ales genetici, vor fi evidentiati.
Astazi este inca dificila si putin sigura silirea unui prognostic, care este adesea eronat. Este deci mai bine sa se pacatuiasca prin pesimism decit prin optimism, atunci cind se sileste o strategie de prenire a recidilor.