Tratamentele citostatice - complicatii hematologice

Complicatii hematologice

Organul cel mai grav si cel mai frecvent afectat de agentii chimioterapici este maduva osoasa si secundar, celulele sangelui periferic (86). Supresia celulelor stem din maduva sau interferenta cu proliferare activa a unei linii celulare particulare este previzibila in functie de agentul citotoxic folosit.

Kinetica particulara a liniilor celulare afectate determina severitatea depresiei si timpul de instalare ca si cel de recuperare. Astfel depresia celulelor rosii, care conduce la anemie, apare mult mai rar decat leucopenia din cauza timpului de injumatatire diferit al celulelor mature ale acestor linii celulare: 120 zile pentru hematii, fata de 6 8 ore pentru granulocite, sau 5-7 zile pentru trombocite.

Gradul de citopenie indus de un anumit agent citotoxic este determinat si de o multitudine de factori care tin de gazda, care influenteaza specific celularitatea maduvei osoase:

• Varsta pacientului: tinerii au o maduva mai bogat celulara cu un procent redus de grasime si tolereaza doze mai mari;
• gradul rezervei medulare: nivelul de implicare in fibroza sau metastaze ale maduvei;
• nivelul de afectare prin tratamente anterioare: radio sau policitostatice;
• statusul nutritional: cu cat balanta azotata este mai negativa, toleranta la doza e mai mica;
• capacitatea ficatului si rinichilor de a metaboliza sau excreta agentii citotoxici (87).

1 Anemia in cancer apare mai rar datorita agentilor citotoxici, avand cauze multiple: pierdere de sange, mielosupresia prin invazia maduvei osoase sau chimioterapie, anemie cronica, inanitie si chiar hemoliza.

Anemia preoperatorie la un pacient cunoscut cu cancer nu trebuie pusa a priori pe seama bolii neoplazice sau a chimioterapiei. Diagnosticul anemiei trebuie initiat preoperator, deoarece actul chirurgical genereaza confuzii de diagnostic si exacerbeaza anemia.

Anemia datorata agentilor citotoxici este rar destul de severa pentru a necesita transfuzia. Nivele ale hemoglobinei de 9 - 10 gr/dl sunt acceptabile, iar pentru valori mai mici, dupa excluderea altor cauze de anemie ( hemoliza sau pierderea de sange ) se transfuzeaza concentrat eritrocitar, pentru a diminua reactiile alergice, febra si frisoanele, pacientii oncologici fiind de obicei politransfuzati. Filtrele pentru leucocite retin 94 97 % dintre acestea, nivelele ramase fiind sub pragul de imunizare, dar putand produce reactii febrile. Exista posibilitatea ca si citomegalovirusul sa fie retinut.

Eritropetina (EPO : 50 150 U/Kgc ) este eficienta in tratamentul anemiei pe termen lung, mai putin in pregatirea preoperatorie.

2 Neutropenia si trombopenia:

Efectele mielosupresive ale chimioterapicelor sunt cunoscute si strans corelate cu doza si timpul de actiune asupra ciclului celular. Pe langa acestea insa, supresia medulara se datoreaza si malnutritiei, malabsorbtiei ca si efectului direct al cancerului.

Din cauza diferentelor intre timpii de injumatatire in sangele periferic al leucocitelor si trombocitelor, chimioterapicele care induc mielosupresie genereaza intai leucopenie, urmata apoi de trombocitopenie, prima fiind in general, mai severa. Ifosfamida - un analog structural al ciclofosfamidei (agent alchilant ) are o toxicitate doza limitanta vis-a-vis de leucopenie si mult mai putin pentru trombocitopenie (88). Rar trombocitopenia este citopenia doza limitanta, iar trombocitele pot fi cele cu recuperarea cea mai lenta dupa mielosupresie.

Studii mai recente sugereaza ca folosirea modulatorilor biologici cum ar fi: GM CSF (factorul de stimulare a coloniilor granulocito-monocitare ) sau G CSF (factorul de stimulare a coloniilor granulocitare) poate determina scurtarea duratei citopeniilor asociate terapiei policitostatice ( 89, 90, 91).

Nitrozoureea produce tipic o trombopenie severa si tardiva, care apare la 46 saptamani dupa administrare. Trombocitopenia poate apare dupa recuperarea din leucopenie si poate persista pentru 1- 2 saptamani.

Hipoplazia medulara severa poate apare dupa administrare de busulfan, nu este o supresie predictibila si leuco-trombopenia poate fi severa si prelungita pentru cateva luni. Trombopenia poate persista mult timp dupa ce leucocitele au revenit la normal, fenomen ce nu este comun cu alti agenti echivalenti.

Foarte putine chimioterapice sunt cu adevarat nontoxice medulare, pentru o maduva osoasa normala si acestia sunt hormonii steroizi. Exceptia este tamoxifenul care rar, determina leucopenie si trombopenie.

Subiectul este extrem de vast, dar cateva principii trebuie respectate in etapa preoperatorie. Febra nu va fi niciodata pusa pe seama neoplaziei, pana cand toate cauzele rezonabile nu au fost inlaturate prin investigatii temeinice. Febra trebuie tratata agresiv mai ales cand este datorata infectiei, pentru ca neutropenicii sunt susceptibili la infectii severe, cu germeni gram negativi, evoluand spre sepsis si MSOF fatal.

Din cauza neutropeniei, semnele de localizare precum durerea, eritemul sau inflamatia pot lipsi. Cu cat nadirul leucopeniei este mai jos de 1000 leucocite / mm³ si mai indelungat de 7 10 zile, cu atat riscul de infectie severa sau de agravare a unei infectii preexistente este mai mare. Pacientii cu leucopenie, cu febra, cu frisoane reprezinta urgente oncologice, care presupun culturi rapide efectuate din sange, orificii, locuri posibile de infectie si antibioterapie bactericida cu spectru larg de acoperire. Schema de antibioterapie depinde si de infectiile nosocomiale si presupune asociere de cefalosporine de generatie II III + antistafilococic si clindamicin sau imipenem ca agenti unici, cu dezescaladare dupa aparitia culturii si a antibiogramei. Antifungicele sunt adaugate in schema dupa 48 72 ore, daca febra nu scade si starea clinica

Trombopeniile severe, care sa determine sangerari sunt rare, daca sunt respectate dozele adaptate statusului fiziologic si varstei pacientilor. Trombopeniile tranzitorii se pot rezolva prin administrare de prednison pentru o scurta perioada ( 5 10 mg x 2/zi ) in nadirul mielosupresiei. In caz de sangerari severe se recurge la transfuzia de concentrate trombocitare. Trombopeniile refractare la transfuzie (cresteri mai mici de 10 000 trombocite / ml la o ora dupa administrare) beneficiaza de concentrate trombocitare obtinute prin trombofereza de la un singur donator.

3 Tulburarile de coagulare:

3.1 Fibrinoliza:

Sangerarea operatorie dupa prostatectomie este un exemplu clasic al statusului fibrinolitic. Chirurgia glandei prostatice pentru cancer dar si alte afectiuni nemaligne, duce la eliberarea urokinazei care infiltreaza campul operator si dizolva cheagurile. Aceasta, in general, duce la fibrinoliza locala, care poate fi impiedicata prin administrare de EACA ( acid epsilon amino caproic ), insa folosirea lui poate determina complicatii tromboembolice ( 92).

3.2 Disfunctii ale factorilor de coagulare: pacientii care primesc terapie cu mitramycina pot dezvolta tulburari ale factorilor de coagulare care conduc la sangerari, de obicei minore, in primul rand la nivelul mucoaselor (epistaxis) asociate cu disfunctii trombocitare. Mitramycina produce o prelungire a timpului de sangerare, ca si o agregare anormala a trombocitelor cu ADP (adenosin difosfat) si cu adrenalina ca si absenta agregarii trombocitare ca raspuns la colagen. Intregul proces are loc in absenta trombopeniei si este reversibil la oprirea tratamentului ( 93).

Cel mai sever efect asupra coagularii il genereaza Lasparaginaza, care s-a demonstrat in multiple studii ca scade sinteza hepatica a factorilor de coagulare dependenti de vitamina K: fibrinogenul, protrombina, trombina. Testele de coagulare arata : prelungirea timpului de protrombina, a timpului partial de tromboplastina si a celui de trombina ca si a fibrinogenului (94).

3.3 Coagularea intravasculara diseminata:

Pacientii cu tumori solide maligne pot prezenta o forma cronica de CID insotita de examene de laborator caracteristice: trombopenie, hipofibrinogenemie, produsi de degradare ai fibrinei crescuti; evenimente tromboembolitice diverse: tromboze venoase recurente, tromboze arteriale periferice sau cerebrale, afectare arteriala diseminata cu insuficienta organica, ischemie acuta a membrelor cu gangrena; sangerari care sunt disproportionate fata de trombopenie, anemie hemolitica microangiopatica, endocardita nonbacteriana.

Leucemia acuta promielocitara este asociata cu alterari semnificative ale coagularii, mai frecvent hemoragice, cea intracraniana fiind o urgenta majora la debutul tratamentului.

Terapia consta in heparina 15 U/Kgc /h in perfuzie continua (in caz de evenimente trombotice) si pastrarea trombocitelor si fibrinogenului la nivele acceptabile prin administrarea de concentrat trombocitar si crioprecipitat.

Anticoagulantele orale si antiagregantele plachetare nu au efect in trombozele din cadrul CID. Heparinele iv sau sc sunt necesare pentru controlul permanent al bolii.

3.4 Purpura trombotica trombocitopenica si sindromul hemolitic uremic:

Poate apare in timpul sau dupa tratamentul cu agenti chimioterapici sau hormonali. Este caracterizat prin: anemie hemolitica microangiopatica, trombocitopenie, alterari ale SNC si disfunctie renala. Este prezent in caz de neoplasm gastric, mamar, plaman cu celule mici, carcinoame scuamoase, timoame, limfoame, la pacientii care au primit terapie cu mitomycina ca agent unic sau in combinatii ( 95, 96).

Tratamentul consta in plasmafereza si imunoabsorbtia pe coloane, dole pana in prezent sugerand mecanisme imune care cresc reactivitatea celulelor endoteliale la trombocite, ceea ce conduce la alterarea functiei celulelor endoteliale cu depresia productiei de prostaciclina, tulburarea fibrinolizei, a trombomodulinei si apoptoza celulelor endoteliale microvasculare.