Tratamentele citostatice - complicatii neurologice (methotrexatul)

Complicatii neurologice

Neurotoxicitatea terapiei antineoplazice nu este neobisnuita si nici o parte a sistemului nervos nu este imuna la potentiala afectare, aceasta fiind datorata fie lezarii directe, de catre agentul chimioterapic neurotoxic, fie indirecta, cum este meningita - complicatie a imunosupresiei post chimioterapie.

Sistemul nervos central si periferic sunt protejate intro oarecare masura impotriva efectelor neurotoxice ale chimioterapicelor pentru ca:

- Toxicitatea doza - limitanta a multor agenti citostatici este data de efecte asupra tesuturilor cu crestere rapida: maduva osoasa si tractul gastro-intestinal si apare la doze sub cele care afecteaza tesutul nervos, care are o crestere lenta.

- Cele mai multe chimioterapice sunt solubile in apa si au molecule relativ mari, ceea ce le face imposibila traversarea barierei hematoencefalice, daca aceasta este intacta.

- Toxicitatea neurologica semnificativa, exclude agentul chimioterapic de la o folosire larga.

Noile modalitati terapeutice insa, au facut sa creasca neurotoxicitatea clinica acceptata, datorita anumitor factori:

       Unii noi agenti citostatici sunt atat de eficienti in tratamentul anumitor cancere, incat neurotoxicitatea asociata este considerata acceptabila (cisplatinul, paclitaxelul, BCNU).

       Schemele terapeutice complexe au neurotoxicitate crescuta prin efecte aditive sau sinergice.

       Terapiile multimodale, care combina chimioterapia cu radioterapia si imunoterapia pot creste neurotoxicitatea (metotrexatul+ radioterapia craniului).

       Metodele noi de administrare a drogurilor cresc neurotoxicitatea: high-dose therapy + transt de maduva osoasa sau high-dose + GM-CSF ca si administrarea directa a drogurilor intracranian, intracarotidian, prin deschiderea osmotica a barierei hemato-encefalice sau direct intracranian-intratumoral.

       Noii agenti chimioterapici, care in fazele primare ale trialurilor nu aveau, se dovedesc ulterior neurotoxici.

       Unele droguri sunt selectate special pentru ca au neurotoxicitate si traverseaza bariera hemato-encefalica (spirohidantoin- , fludarabine) (127).

Agentii chimioterapici pot determina sindroame neurologice, care se grupeaza in:

      Encefalopatii :

- Asparaginaza

-          Carmustina (in high-doses, I.A)

-          Cisplatin

-          CST

-          Citarabina ( HD, IT)

-          Fludarabina (HD)

-          5-Fluorouracil

-          Etoposid (HD)

-          Ifosfamide

-          Interferon

-          Interleukina 2

-          Methotrexate (HD, IA, IT)

-          Procarbazine

-          Acid retinoic

-          Tamoxifen

-          Thiotepa (HD)

-          Vincristine

      Disfunctii cerebeloase :

-          Citarabina (HD)

-          5-Fluorouracil

      Mielopatii:

-          Citarabina ( IT )

-          Methotrexat ( IT )

-          Thiotepa ( IT )

-          Vincristine ( IT )

      Neuropatii periferice (miopatii) :

-          Cisplatin

-          CST

-          Citarabina

-          Docetaxel

-          Etoposide

-          Paclitaxel

-          Procarbazina

-          Suramin

-          Vincristina

-          Vinorelbina

Evaluarea statusului neurologic ramane o parte importanta a evaluarii preoperatorii a oricarui pacient oncologic, indiferent de regimul terapeutic primit, tocmai pentru a ghida managementul intra si postoperator (128).

Dintre agentii chimioterapici cei mai implicati in neurotoxicitatea pacientilor care beneficiaza si de secvente chirurgicale de tratament sunt:

1 Methotrexatul are o neurotoxicitate diferita in functie de calea de administrare. Este un agent citostatic larg folosit in terapia choriocarcinomului, a carcinoamelor epidermale ale capului si gatului, a limfoamelor, cancerului pulmonar, in tratamentul de intretinere al leucemiilor la copii (sistemic sau intratecal) si in high-dose cu ajutorul leucovorinului in sarcoamele osteogenice si limfomul primar al SNC.

Administrat oral sau intravenos, in doze uzuale are o neurotoxicitate redusa. High-dose utilizata intravenos (mai mult de 1g/m2 ) este urmata ocazional de o encefalopatie acuta, manifestata prin: convulsii, confuzie, hemipareza sau coma, care este tranzitorie si reversibila. Apare dupa mai multe serii de high-dose methotrexat si nu recidiveaza la urmatoarele (129). Dupa mai multe doze mari si mai ales cu radioterapie craniana asociata, creste riscul aparitiei unei leucoencefalopatii progresive, caracterizata clinic prin declin progresiv de intelect si personalitate, dementa, hemipareza si uneori convulsii. Histopatologic este vorba de atrofie corticala, necroza cerebrala si microangiopatie mineralizanta, pentru care nu este cunoscut nici un tratament pana in prezent (130).

Administrat intratecal (IT) fie prin punctie lombara sau intraventricular printrun rezervor Ommaya, methotrexatul poate determina simptome acute de iritatie meningeala, in interval de ore de la administrare la mai mult de 60% din pacienti, provocand o meningita chimica manifestata prin febra, cefalee, redoare a cefei si letargie care pot persista 12 - 72 ore dupa injectare ca si leucocitoza de la nivelul LCR. Mult mai rar poate apare o paraplegie pemanenta sau tranzitorie, cu debut rapid dupa injectarea IT si cu rezolutie in 2-5 luni (131).

Paraplegie similara s-a raportat si dupa administrarea IT a cytosine-arabinosidei (Ara-C) (132) .

Toxicitatea cronica a MTX include sindroame de encefalopatie care apar atat dupa administrarea intravenoasa, cat si intratecala, pot fi tranzitorii sau permanente, iar frecventa lor creste exponential daca se asociaza radioterapia craniana sau Arac-C. Tabloul clinic se dezvolta insidios, cel mai devreme la cateva saptamani, cel mai tarziu la doua luni dupa tratament, simptomele principale fiind confusia, somnolenta, ataxia si tremorul. Pot apare si semne clinice focale, incluzand tetrapareza, tulburari de vorbire, crize comitiale.

Leucoencefalopatia la MTX poate fi letala, dar majoritatea pacientilor supravietuiesc luni sau ani cu deficite neurologice cronice.

Mecanismul histopatologic pare a fi o toxicitate directa a drogului, care se regaseste in concentratii crescute in LCR, asupra tesutului nervos, cu producerea demielinizarii.

2 Alcaloizii de vinca

Neurotoxicitatea Vincristinei este cea mai frecventa, a Vinblastinei si Vindesinei este doza - limitanta.

Semnul clinic cel mai precoce este pierderea reflexului achilian. Paresteziile apar mai tarziu, de obicei la palme si te, la aproximativ 57% din pacienti.

Daca se continua administrarea drogului, neurotoxicitatea progreseaza spre slabiciune musculara, tulburari senzoriale si chiar tetrapareza, tulburarile fiind simetrice si legate de doze. Paresteziile dispar treptat dupa intreruperea chimioterapicului, iar simptomele principale pot persista luni de zile sau rezolutia sa devina incompleta.

Parezele de nervi cranieni pot apare in cadrul neurotoxicitatii alcaloizilor aproximativ la 10% din pacienti, pareza de nerv laringian recurent fiind cea mai frecventa si cu implicatii in anestezie. De asemeni apar si pareze ale nervilor faciali bilateral, oculomotori, fiind uneori primele semne a toxicitatii agentilor citotoxici. Din fericire, sunt leziuni tranzitorii, care dispar dupa oprirea tratamentului.

Neuropatia sistemului nervos vegetativ a fost descrisa la peste 40% din pacienti dintr-un studiu amplu (133) avand ca manifestari clinice: ileus paralitic, atonia cii urinare, hipotensiune ortostatica.

S-au descris si convulsii, mai ales la copii, aparute prin hiponatremia indusa de un sindrom de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic, datorita neurotoxicitatii la nivelul glandei hipofize.

Histopatologic este vorba de o degenerare axonala prin inhibarea formarii microtubulilor la nivelul fusului mitotic, microtubuli care functioneaza si in axoplasma.

3 L-Asparaginaza

Encefalopatia este principala manifestare a neurotoxicitatii si apare la 30 -60% din pacienti, este doza - determinata si adultii sunt mai susceptibili decat copin. Simptomele usoare sunt: confuzia si somnolenta, in general bine tolerate si care nu presupun intreruperea tratamentului. Cele mai severe: stuporul sau coma se recupereaza la cateva zile de la intreruperea administrarii.

O neurotoxicitate mai rara (aproximativ 10% ) din cazuri este o encefalopatie intarziata, cu debut dupa o saptamana de la tratament si care persista cateva saptamani.

Sindromul acut este mai mult manifestarea clinica a acumularii de metaboliti. L-glutamatul si amoniacul rezultati din hidroliza amino-acidului L-asparagina de catre citostatic (134).

Forma tardiva poate fi rezultatul depletiei de L-asparagina, iar administrarea aminoacidului a demonstrat ameliorari clinice (135).

4 Procarbazina administrata la inceput ca inhibitor de monoamin-oxidaza ( IMAO ), s-a dovedit ulterior activa ca agent antineoplazic in limfomul Hodgkin si anumite tumori cerebrale, prin blocarea sintezei ADN-ului.

Neurotoxicitatea cea mai frecventa se manifesta ca depresie SNC, la aproximativ 30% din pacienti, simptomele mergand de la somnolenta la confuzie, agitatie si stupor. Potenteaza efectele sedative ale fenotiazinelor administrate pentru controlul gretei si a varsaturilor, frecvent asociate tratamentului cu procarbazina.

In 10-20% din cazuri poate determina o neuropatie periferica, manifestata prin parestezii la nivelul extremitatilor si mialgii la nivelul musculaturii proximale. Simptomele sunt reversibile, iar mialgiile dispar chiar daca tratamentul continua.

Hipotensiunea ortostatica este tributara inhibarii MAO, iar hipertensiunea profunda asociata administrarii de agenti simpatomimetici indirecti este similara cu cea determinata de toti inhibitorii de MAO.

5 Sarurile de platina

Neurotoxicitatea cea mai frecventa este ototoxicitatea, tinitusul aparand la 9% din pacienti si fiind reversibil. Pierderea simptomatica a auzului este mai rara ( 6% ), iar anomalii ale auzului la examinare audiometrica apar la 24 - 50% din pacienti.

Neuropatia periferica asociata sarurilor de platina imbraca forma unei neuropatii senzoriale primare cu distributie in ciorap si manusa. Semnele clinice sunt paresteziile, pierderea perceptiei vibratiilor si a simtului pozitiei.

Neuropatia motorie este mai putin caracteristica, fiind raportate cazuri de ataxie, la aproximativ 4% din pacientii testati si fiind reversibila si doza-dependenta (136).

6 5 - Fluorouracilul

Este un agent folosit singur in adenocarcinoamele rectului si colonului sau in combinatii pentru carcinoamele sanului, stomacului, pancreasului si ficatului.

Neurotoxicitatea se manifesta ca o disfunctie cerebeloasa acuta, caracterizata prin instalarea rapida a unei ataxii, cu incoordonare a membrelor inferioare in mers, disartrie si nistagmus cu diplopie ocazionala.

S-a raportat si o encefalopatie difuza cu cefalee, confuzie, dezorientare, letargie si convulsii.

Neuropatia periferica este rara.

Neurotoxicitatea este potentata de administrarea concomitenta de I-interferon, cisplatin, acid folinoic.

In asocierea cu levamisol, 5-FU poate dezvolta o leucoencefalopatie inflamatorie asemanatoare cu scleroza multipla, dar care se rezolva odata cu intreruperea citostaticului si corticoterapie.

7 Modificatori ale raspunsului biologic

Acestia reprezinta o categorie de produsi naturali care in doze fiziologice controleaza sau modifica raspunsurile biologice in plina sanatate si in boala, inclusiv imunitatea, diferentierea celulelor sanguine, proliferarea si activarea, ca si raspunsul la febra si infectie. Modificatorii raspunsului biologic aflati in curs de utilizare clinica sau de experiment sunt: interferonii ( a, b, γ ) interleukina -2, TNF si factorii de stimulare ai coloniilor - eritropoetina, G-CSF si GM-CSF, cei mai multi produsi prin ADN-recombinat. Acestia sunt folositi in high-dose, cu cateva ordine de marime mai mari decat dozele fiziologice (137).

7.1 Interferonul a este folosit in tratamentul unor leucemii (cea cu celule paroase) si a mai fost utilizat in mielomul multiplu, limfom, melanom, carcinomul renal, tumori cerebrale, AIDS.

Toxicitatea sistemica obisnuita cuprinde: febra, frisoane, greata, oboseala, stare de rau, anorexia, mialgii, mielosupresie si ocazional hepatotoxicitate, care sunt dependente de doze si de schema de asociere.

Neurotoxicitatea apare la 1/3 din pacienti, dar este severa la mai putin de 10% . O toxicitate acuta si reversibila, in general, apare numai la doze mari, sub forma de cefalee si encefalopatie (confuzie, letargie, halucinatii, rar convulsii).

Neurotoxicitatea tardiva, cronica, progresiva se manifesta fie ca tulburari neuropsihiatrice (depresie, anxietate, halucinatii), fie ca pierderi de memorie, tulburari vizuale si de perceptie si parkinsoniene (138).

7.2 Interleukina 2 administrata singura sau impreuna cu celule killer limfokin-activate ( LAK cells), limfocite infiltrante in tumora (TILs) sau alti agenti, actioneaza in principal prin activarea sistemului imun desi, pare ca are si activitate citotoxica.

Toxicitatea sistemica este extensiva, adesea severa, putand necesita tratament de terapie intensiva si constand din: febra, frisoane, stare de rau general, oboseala, anorexie, diaree, greata si varsaturi, mielosupresie, sindrom de pierdere capilara (CLS = edem pulmonar, hipotensiune si retentie de fluide), insuficienta renala, tulburari de ritm cardiac, electrolitice, flebite superficiale si infectii ale pielii la locul de punctie venoasa.

Neurotoxicitatea depinde si ea de doza si schema terapeutica: cefaleea, agitatia si encefalopatia medie fiind comune. Forma mai severa prezinta: delir, dezorientare, convulsii si coma, inclusiv deficite neurologice focale tranzitorii. Simptomele neurologice pot fi intarziate cateva zile de la inceputul terapiei si pot dura mai mult de o saptamana de la terminarea ei.

8 Ifosfamida este un analog al ciclofosfamidei, larg folosita in sarcoame, carcinoame ale cii urinare, col uterin, testicol, plaman si tumori cerebrale.

Neurotoxicitatea determina: encefalopatie, convulsii, disfunctii cerebeloase, parkinsoniene si alte fenomene extrapiramidale, delirium si uneori coma, fiind un efect limitant al dozei, care apare la peste 30% din pacienti. Debutul neurotoxicitatii este in primele 24 ore de la inceputul perfuziei, dar poate apare si dupa cateva zile, disparand in mod obisnuit dupa 3-4 zile, dar simptome persistente timp indelungat sau chiar decese au fost raportate (139).

Fenomenele de encefalopatie pot fi ameliorate de diazepam sau albastru de metilen (140).

Factorii agravanti sunt multiplii: doza crescuta (mai mult de 5g/m2/zi ), infuzia rapida, hipoalbuminemia, hipocalcemia, tratamentul cu fenobarbital concomitent.

9 Paclitaxelul si docetaxelul sunt chimioterapice utile in carcinoamele ovariene, mamare, plaman, ale capului si gatului, cii urinare si testicul.

Neurotoxicitatea poate fi limitanta a dozei si se manifesta ca o polineuropatie senzoriala distala, simetrica, ce determina pierderea sensibilitatii atat a fibrelor nervoase groase (proprioceptive si pentru vibratii) cat si a fibrelor subtiri (intepaturi si temperatura) (141).

Senzatia de mancarime la nivelul extremitatilor poate fi principala manifestare a neuropatiei senzitive periferice.

Neuropatia este doza-dependenta, individuala, aparand la peste 60% din pacientele cu cancer al sanului tratate cu high-dose (mai mult de 250 mg/m2 ), dar mult mai rara la doze conventionale (135 - 175 mg/m2 ). Este probabil si doza cumulata dependenta (142).

Docetaxelul produce o neurotoxicitate asemanatoare, o neuropatie periferica senzitivo-motorie, care este doza-dependenta si severa la doze mari (143).

10 Suramina este o polisulfonat-naftiluree, activa in cancerul de prostata refractar la terapia hormonala si se afla in investigatii in terapia limfomului Hodgkin, cancerului de suprarenala si SIDA.

Toxicitatea sistemica include coagulopatii, insuficienta suprarenaliana si stare de rau, insa limitanta a dozei este neurotoxicitatea. Aceasta imbraca forma unei polineuropatii senzitivo-motorii demielinizante, asemanatoare cu forma acuta a sindromului Guillain-Barre, caracterizata prin: paralizie flasca severa areflexiva, implicand musculatura proximala si distala, uneori cu implicare respiratorie si bulbara, necesitand ventilatie mecanica. Este reversibila cu suport adecvat de terapie intensiva si e corelata cu doza (144).