Infectiile
virale persistente sunt importante din mai multe puncte de vedere:
- faciliteaza continuitatea lantului epidemic in colectivitati mici sau izolate;
- pot fi reactivate in cursul starilor de imunosupresie;
- unele determina, in timp, aparitia leziunilor cronic evolutive;
- leziunile evolutive din
infectiile persistente pot conduce la neoplasme;
- unele sunt imunosupresoare si faciliteaza expresia clinica a unor germeni oportunisti. Fenner si White definesc infectiile
virale persistente drept conditiile in care virusul
sau, cel putin genomul viral este conservat in organismul gazda o perioada indelungata de timp. Varietatea manifestarilor clinice in cursul persistentei virale impune o clasificare. S-a adoptat o impartire in care fiecare categorie in vivo are un corespondent in vitro, in culturi de celule. Modelele persistentei virale in vitro lamuresc mecanismele patogenice specifice fiecarui tip de persistenta. Clasificarea noastra cuprinde:
- infectia cronica in vivo si culturile echilibrate (steady state) in vitro;
- infectia latenta si culturile purtatoare (carrier cells).
- infec(ia lenta si culturile transformate.
Exista doua fatete ale relatiei virus-gazda care faciliteaza cronicizarea unei infectii virale. in primul rand, virusul per se sau variantele rezultate in vivo nu sunt citopatogene. in al doilea rand, celula infectata trebuie sa nu fie recunoscuta de sistemul imun sau efectorii imuni sa nu aiba actiune virus neutralizanla. VHB nu este citopatogen si de multe ori purtatorii cronici de AgHBs au o histologie normala a biopsiei hepatice. Pe de alta parte, o caracteristica a raspunsului imun in cursul infectiilor virale cronice este exteriorizarea antigenelor interne. Concret, in
hepatita cronica (HC) asistam la sinteza de
anticorpi directionati in raport cu antigenul de centru al VHB (antiHBc), anticorpi care nu au proprietati virusneutralizante. Mecanismul leziunilor hepatice in HC progresiva este imunopatic si rezulta din sensibilizarea celulelor imunocompetente la antigene celulare virus modificate.
Modelul in vitro pentru infectia cronica esle reprezentat de culturile echilibrate in care genomul viral se replica independent de cel celular eliberand constant cantitati mici de virus. in general, culturile echilibrate sunt rezultatul infectiei cu virusuri noncitopatogene. Fiecare celula este infectata insa productia de virus este limitata.
INTERACTIUNEA VIRUS-CELULA GAZDA IN INFECTIA PERSISTENTA
In functie de permisivitatea celulei gazda se pot distinge trei feluri de relatii virus - gazda: infectii productive, infectii semipermisive si infectii abortive (el 7.1). De exemplu. in cazul adenovirusurilor umane cele mai multe tipuri dau infectii productive in celule epiteliale umane. Fibroblasiele umane sau de soarece produc concentratii (titruri) de virus foarte scazute - ele reprezinta un sistem semipermisiv. in fine, culturile de celule de hamster sunt infectate abortiv datorita unei blocari a ciclului replicativ in faza de sinteza a proteinelor virale tardive. Infectia abortiva cu serotipurile 12, 18, 31 poale duce la transformare celulara. Celulele de hamster transformate sunt caracterizate de prezenta gcnomului adenoviral in forma integrala intracromozomial si de sinteza unora din
proteinele limpurii. Genomul adenoviral persista ani de zile in celulele amigdalelor la om fara a determina insa transformare maligna. De altfel, prezenta genomului nu pare a fi esentiala pentru transformare.
Pentru injelegerea la nivel molecular a starii de permisivitate, semi sau nonpermisivitate este necesara determinarea functionarii promotorilor virali in tesuturi de la anumite specii si din diferite organe. Infectia productiva se produce numai cand factorii celulari de promovare a transcrierii recunosc secvente (motive) specifice in promolerii virali. Cel putin doi factori celulari proteici (factorul nuclear I si II) cu activitate topoizomerazica participa la initierea replicarii ADN viral. Cele mai multe gene adenovirale suni transcrise dupa un program complex de catre polimerazelc ADN dependente de ARN ale celulei gazda. Reglarea acestui program este facilitata de secvente si structuri conformationale din promoterii virali.
Latenta si persistenta (ca si oncogenitatea) virusurilor ADN sunt insotite de integrarea genomului viral (sau a unor parti din el) in genomul celulei gazda. In alte sisteme, ca de exemplu in celulele limfoide care poarta genomul virusului Epstein Barr. ADN viral poate persista neintegrat ca specii episomale libere de ADN care se replica sincron cu genomul celulei gazda. Problema integrarii genomului viral in situsuri specifice ale genomului celular (si nu la intamplare) are o importanta medicala deosebita. Integrarea ADN viral in genomul gazdei promoveaza mutageneza insertionala. Mutageneza in anumite situsuri este asociata cu primele evenimente din transformarea maligna. Din punct de vedere genetic acest model de oncogeneza virala este cel mai plauzibil pentru ca analiza unor linii celulare initiate din culturi transformate cu adenovirusuri a relevat insertia nespecifica iar fragilizarea genomului la punctul de insertie asigura promovarea recombinarilor genetice.
Exista situatii in care infectia persistenta poate corecta stari patologice preexistente. De exemplu, in linia de sobolani BB care fac spontan
diabet insulino-dependent infectia persistenta cu virusul choriomeningitei limfocitare (LCM) reduce incidenta diabetului. LCM infecteaza limfocitele CD4 pozitive care constituie veriga efectorie a raspunsului autoimun impotriva celulelor beta din pancreas. La copin bolnavi de SIDA si infectati simultan cu virusul hepatitei B. hepatita evolueaza mai trenant datorita depletiei acelorasi limfocite CD4 pozitive Uzate de infectia HI
