a) Transportul glucozei in celule
Transportul glucozei in celule are loc prin difuziune, facilitata cu ajutorul unui transport mediat. Au fost identificati, pana in prezent, sapte transportori ai glucozei. Unul dintre acestia (SGLT-l) este cotransportorul glucozei, implicat si in transportul activ secundar al sodiului si glucozei, prin epiteliul intestinal si celulele tubulare renale. Ceilalti sase sunt implicati in difuzia facilitata a glucozei in celule, independenta de sodiu. Unii dintre tranportorii majori includ GLUT-l si GLUT-3, care par a fi ubiquitari. Ei mediaza transportul bazai de glucoza. GLUT-2 se gaseste in ficat si pancreas si este capabil de un transport bidirectional, directia transportului depinzand de concentratia relati a glucozei pe fiecare parte a membranei. GLUT-4 este reglat de insulina. El este prezent in muschilul scheletic, muschiul cardiac si tesutul adipos, putand fi prezent si in alte tipuri de celule.
O rezer de GLUT-4 este disponibila in citoplasma celulelor care poseda sisteme de transport insulino-sensibile. Insulina stimuleaza transportorii sa migreze din citosol spre suprafata celulei, facandu-i astfel mai usor disponibili. Ea regleaza, de asemenea, si sinteza unor noi transportori. Se considera ca aceste tesuturi poseda sisteme de transport insulino-sensibile. Glucoza poate intra in aceste tesuturi chiar si fara insulina datorita prezentei unor transportori ca GLUT-l, dar rata de transport este inadecta pentru a mentine meolismul normal in absenta insulinei. Cand insulina nu este prezenta, aceste tesuturi prezinta modificari in meolismul intermediar, tipic inanitiei. Tesuturile cu sisteme de transport insulin-sensibile pentru glucoza sunt, in mod normal, raspunzatoare pentru aproximativ 40% din meolizarea totala a glucozei din organism. Muschiul scheletic este responsabil pentru 80% din preluarea de glucoza insulin-mediata. Transportul de glucoza reprezinta pasul care limiteaza rata de utilizare a glucozei in majoritatea tesuturilor.
Insulina nu regleaza direct transportul de glucoza in celulele ficatului. Acesta are un sistem de transport GLUT-2, bidirectional si insulino-dependent. Cu toate acestea, insulina poate modifica indirect transportul de glucoza pentru ca influenteaza imediat meolizarea glucozei dupji intrarea acesteia in celule. Insulina activeaza glucokinaza, adica enzima care regleaza fosforilarea glucozei in majoritatea tesuturilor, cu exceptia creierului, a eritrocitelor, cristalinului, mucoasei intestinului subtire si epiteliului tubular renal. in hipofiza si alte regiuni ale hipotalamusului (amigdala, nucleul ventrolateral, nucleul ventrolmedial), insulina regleaza transportul de glucoza.

b) Actiunea asupra meolismului glucidic

Insulina scade glicemia, deoarece stimuleaza transportul glucozei in tesuturi prin sisteme de transport insulino-sensibile, crescand si utilizarea glucozei ca sursa de energie. Insulina este singurul hormon major hipoglicemiant. Desi IGF-ul poate scadea glucoza sanguina el nu este considerat un reglator fiziologic al glucozei sanguine. Multi alti hormoni cresc glicemia, fiind hormoni hiperglicemianti. Cei mai importanti sunt glucagonul, catecolaminele, cortizolul si hormonul de crestere (STH). Acesti hormoni sunt antagonisti ai insulinei.In ficat insulina mareste preluarea hepatica de glucoza prin actirea glu-cokinazei, care fosforileaza glucoza. Insulina mareste glicoliza, incorporarea glucozei in glicogen si sinteza acizilor grasi (Schema 5-4).
Schema 5-4 Actiunile insulinei asupra ficatului
tpreluareade glucoza (daca nivelul glicemiei este ridicat) i utilizarea de glucoza
T glicogeneza, 4- glicogenoliza i glicoliza, i gluconeogene/aI sinteza acizilor grasi si formarea LDL, i cetogeneza i activitatea ciclului ureei
Ficatul joaca un rol important in tamponarea glucozei sanguine (ura 5-6).

Nivelul glucozei sanguine depinde de glucoza absorbita intestinal si de productia tisulara, dar si de glucoza care paraseste plasma din cauza preluarii tisulare si a meolismului.
Cand nivelele de glucoza sunt ridicate, ficatul preia surplusul de glucoza utilizand-o sau depozitand-o sub forma de glicogen. Cand nivelele glicemice sunt scazute, ficatul elibereaza glucoza in sange. Aceasta provine din glicogen, prin glicogenoliza, din gluconeogeneza sau din amadoua. Deoarece insulina creste glicoliza si glicogenogeneza si scade gluconeogeneza hepatica si glicogenoliza, ea influenteaza functiile glucoreglatoare ale ficatului.
Actiunile insulinei asupra meolismului hepatic al glucozei sunt prezentate in ura 5-7.

Muschiul scheletic si tesutul adipos.
Insulina stimuleaza direct transportul glucozei in muschiul scheletic (Schemele 5-5 si 5-6).
Schema 5-5 Actiunea insulinei asupra muschiului scheleticIpreluarea de glucoza prin cresterea disponibilitatii GLUT-4
t utilizarea glucozeiI glicogeneza, -l- glicogenoliza t glicoliza
T preluarea de aminoacizi (in special aminoacizii cu lanturi ramificate)I Sinteza proteica, 4 proteoliza
In celula musculara, majoritatea glucozei transportate este fie oxidata, fie stocata sub forma de glicogen. Tesuturile muscular si adipos pot fi cu usurinta comutate spre caolismul lipidelor pentru obtinerea energiei, cand nivelele de glucoza sanguina scad. Creierul necesita numai glucoza pentru meolismul energetic si, in consecinta, este extrem de sensibil la riatiile mari ale glicemiei.
Hipoglicemia acuta produce simptome nervoase ca: nelinistea, iriilitatea, incoordonarea motorie, confuzia mintala, senzatia de mancarime, cefalee, transpiratia, mergand pana la pierderea constintei, coma si moarte. Cand scaderea glucozei sanguine este gradata, creierul se poate adapta utilizand corpii cetonici pentru procurarea energie, dar acest proces necesita mai multe saptamani. Din fericire, raspunsul tisular al insulinei, in aceste cazuri declanseaza eliberarea glucozei din muschi si tesutul adipos, transferand-o creierului a carei cerinta de glucoza este o necesitate absoluta. Cand glicemia scade si prin urmare scade si secretia de insulina, transportul glucozei prin transportorii de tip GLUT-4 in tesutul adipos si muschi scade. Aceste tesuturi au mai putina glucoza intracelulara, ceea ce duce la o glicoliza scazuta si o gluconeogeneza marita, prin mobilizare grasimilor si utilizarea lor in obtinerea energiei. Creierul, totusi, are un sistem de transport care este insulino-independent. El actioneaza cand insulina serica scade, astfel ca transportul de glucoza spre creier continua prin canalizarea preferentiala a glucozei din tesutul adipos si muscular.
Deoarece muschiul are o pondere foarte importanta in meolismul organismului, actiunea insulinei asupra acestui tesut are un impact semnificativ asupra intregului meolism. Daca exista un deficit de insulina, nivelele de GLUT-4 din membranele plasmatice scad semnificativ datorita internalizarii acestui transportor. Acest fapt nu blocheaza intregul transport al glucozei, ci scade nivelele intracelulare pana la un punct in care meolismul normal nu mai dispune de suficienta glucoza, realizandu-se modificari caracteristice infometarii: glicoliza scazuta, gluconeogeneza si glicogenoliza crescute. In aceste conditii, lipidele furnizeaza o mare parte din acetil coenzima A (acetil CoA) utilizat in ciclul acizilor tricarboxilici (TCA). Cand nivelele de glucoza sanguina cresc, creste si preluarea acesteia in muschi, in ciuda nivelelor scazute de insulina, deoarece exista un gradient ridicat de glucoza, proces realizat prin transportori de tip GLUT-l. Totusi, acest transport ramane inadect pentru meolismul celular normal.
Exercitiul fizic poate creste transportul de glucoza in muschi, chiar si in absenta insulinei. Probabil ca nivelele scazute de oxigen tisular stimuleaza direct migrarea transportorilor GLUT-4 spre membrana celulara. Efectul exercitiului fizic asupra transportului de glucoza reprezinta un element important ce trebuie avut in vedere in cazul pacientilor diabetici. Cand se anticipeaza un efort mai sustinut, pacientii trebuie sa-si scada doza de insulina sau sa consume mai multe glucide pentru a preveni hipoglicemia.

c) Actiuni asupra meolismului proteic
Insulina stimuleaza intrarea aminoacizilor in celule si incorporarea lor in noi proteine. Dupa absorbtia aminoacizilor in intestinul subtire, aminoacizii glu-coneogenetici ca si alanina, glutamina si glutamatul sunt preluati in principal de catre ficat, in timp ce amino acizii cu lanturi ramificate (leucina, izoleucina, lina) sunt preluate, in special, de muschi. Insulina stimuleaza preluarea de catre muschi a acestor aminoacizi cu lant ramificat, scazand prin aceasta nivelele lor serice. Acesti aminoacizii sunt apoi incorporati in noi proteine. Cand nivelele de insulina sunt scazute, proteoliza musculara creste. in acest moment, muschiul eliberaza alanina acizilor gluconeogenetici: glutamina si glutamat, in concentratii mai mari decat cele care se gasesc in proteinele musculare. Exista, in aceste cazuri o transaminare proteica considerabila in musculara. S-a demonstrat ca 97% din eliberarea de alanina musculara provine din pirut si lactat. Glutamina incapsuleaza grupurile aminice in rinichi. Ea serveste ca substrat pentru productia de amoniac. Alanina si glutamatul transporta aminele la ficat pentru ciclul ureic, furnizand substraturi importante pentru gluconoegeneza.

d) Actiuni asupra meolismului grasimilor

La om cea mai mare parte a sintezei acizilor grasi are loc in ficat. Lipogeneza este favorizata atunci cand nivelele insulinice sunt ridicate, deoarece insulina activeaza pirut kinaza, pirut dehidrogenaza, acetil-CoA carboxilaza si fos-foglicerolaciltransferaza. Cand sunt disponibile substante nutritive in exces, insulina scade intrarea acetil-CoA in ciclul acizilor tricarboxilici, directionandu-i spre sinteza lipidica. in aceste cazuri, se obser un flux crescut spre suntul hexozemonofosfat, producandu-se prin aceasta, NADPH pentru lipogeneza. Acizii grasi trebuie apoi transportati in depozite si inmagazinati predominant in tesutul adipos. Acesti acizi grasi sunt esterifiati cu oc-fosfoglicerol in ficat, pentru a produce trigliceride, care sunt apoi transportate in fractiunea lipoproteica cu densitate foarte mica (VLDL) la adipocit (ura 5-8).

Insulina creste nivelul enzimei lipoprotein-lipaza, care se gaseste in endoteliul capilar al tesutului adipos si in multe alte tesuturi. Aceasta enzima hidrolizeaza trigliceridele in VLDL, in monogliceride si acizi grasi. O izomeraza permite ca din reactie sa se formeze acizii grasi si glicerol. Glicerolul nu intra cu usurinta in adipocit, spre deosebire de acizii grasi care sunt mai permeabili. Datorita faptului ca insulina creste transportul de glucoza in tesutul adipos, prin transportorii GLUT-4 si, ulterior creste glicoliza, ea mareste productia de a-glicerolfos-fat, necesara esterificarii lipidelor. Odata intrat in adipocit, acidul gras este reesterificat cu oc-glicerolfosfatul pentru a produce trigliceride (lipide neutre), forma sub care sunt si depozitate.
Insulina actioneaza asupra adipocitelor, inhiband lipoliza si mobilizarea lipidelor prin blocarea unei lipaze hormon-sensibile (HSL), care poate hidroliza grasimile neutre in acizi grasi si glicerol. Aceasta enzima este actita in perioadele caolice, cand mobilizarea lipidelor devine importanta.
Cand insulina este deficitara, nivelele de lipoproteine cu densitate foarte joasa (VLDL) cresc, deoarece VLDL nu mai sunt indepartate eficient din plasma. Cresterea nivelelor serice ale acizilor grasi liberi, reflecta lipoliza adipocitara crescuta. in consecinta, pacientii cu diabet zaharat prezinta hiperlipemie. Colesterolul seric, transportat predominant de lipoproteinele cu densitate scazuta, (LDL) este indepartat prin captare celulara, proces care necesita receptori functionali LDL pe suprafata celulara. in diabet, receptorii LDL scad, ceea ce duce la cresterea LDL in plasma.

e) Actiuni asupra meolismul potasic
Insulina creste miscarea neta a potasiului in ficat si celulele musculare, chiar si in absenta miscarii glucozei sau a modificarilor de pH. Se crede ca aceasta este o actiune directa a insulinei care creste activitatea ATP, Na -K dependenta, marind astfel, potentialul transmembranar al celulei. Clinicianul trebuie sa aiba in vedere aceasta actiune a insulinei, deoarece, atunci cand nivelele de insulina scad in diabet, exista o iesire masi a potasiului in afara celulei, de unde se pierde prin rinichi.