Tulburarile depresi sunt o problema majora de sanatate publica intrunind criteriile de frecnta, seritate, silitate si agravare in timp, alaturi de existenta unor interntii eficiente accepile de catre pacient si de catre societate. Ele au o prevalenta de 3% din populatia generala, procent care creste la 10% daca il raportam la persoanele care au beneficiat de serviciile de sanatate indiferent de motiv. Suicidul reusit, complicatie majora a depresiilor, este estimat la aproximativ 0,9% dintre totalitatea deceselor. Aproximativ 1000 de oameni se sinucid zilnic pe glob, iar doua treimi din cei care se sinucid sufera de depresie. Aproximativ 21% dintre pacientii cu depresie recurenta fac tentati autolitice (SARTORIUS, 2001).
Depresiile rezistente la tratament tind sa devina o realitate clinica descriptibila tot mai frecnt in practica psihiatrica. Astazi se considera ca acest diagnostic poate acoperi peste o treime dintre episoadele depresi (SOUERY si MENDLEWICZ, 1998). in pofida acestui procentaj subiectul impune o abordare elaborata si sistematizata si datorita faptului ca el coalizeaza mai multe tipologii nosologice fundamentate pe doua repere dominante: durata bolii si particularitatile interntiei terapeutice, incluzand metodele de augmentare.
Ne-am concentrat atentia asupra depresiei rezistente la tratament deoarece desi acesti pacienti reprezinta o minoritate cantitativa intre pacientii depresivi, tratamentul lor consuma cea mai mare parte a timpului unui clinician si constituie o permanenta sursa de experimente terapeutice.

Tema de referinta impune o clarificare a definitiei si a modalitatilor de recunoastere, descrierea unor particularitati evoluti si a unor repere prognostice care sa poata fi extrapolate asupra unui demers terapeutic eficient, deziderat major in acest tip de tulburari afecti cu sere si complexe implicatii medicale si sociale.
Comentand depresia rezistenta la tratament NIERENBERG
(1990) remarca:
^ greselile in diagnosticarea subtipurilor depresiei avand drept
consecinte un tratament necorespunzator si o "pseudo-rezistenta"
la medicatia antidepresiva; insilitatea subtipurilor de depresie
trebuie si ea avuta in dere in acest context; a=> lipsa unui consens in ceea ce priste un tratament "adecvat",
majoritatea pacientilor primind un dozaj medicamentos
suboptimal; ^ necesitatea sistematizarii strategiilor terapeutice sub forma de
algoritmi pentru a se evita confuziile si a limita refuzul terapeutic
din partea pacientului precum si dezorientarea motivationala a
clinicianului; a=> raportul risc/beneficiu pentru fiecare din tratamentele aplicate,
luandu-se in considerare atat beneficiile cat si posibilitatea unor
evolutii complicate prin efectele secundare ale medicatiei sau prin
suicid.
GELZER (1986) a evidentiat ca esecul tratamentului chimioterapie in cazul sindroamelor depresi se datoreaza urmatoarelor
cauze:

^ dificultati de diagnostic 10-30%;

^ folosirea inadecvata a chimioterapiei 15-30%;
^ efecte adrse ce limiteaza folosirea antidepresilor din prima
generatie (7-l5%) si a celor din a doua generatie (3%); cazuri refractare la tratament 10-50%.
Majoritatea studiilor au demonstrat ca o treime din pacientii tratati cu depresie majora nu raspund satisfacator la farmacoterapia cu antidepresi (PINDER, 2001). Observatiile pe termen lung au aratat ca un numar impresionant de pacienti au un prognostic nefavorabil, aproximativ 20% ramanand cu o simptomatologie reziduala dupa un tratament de 2 ani (PAYKEL, 1994) si in ciuda multiplelor interntii terapeutice peste 10% dintre pacienti raman depresivi (NIERENBERG si AMSTERDAM, 1990).
Este in general acceptat faptul ca 30% dintre pacientii depresivi nu raspund la tratamentul farmacologic standard cu antidepresi. O analiza atenta a acestora arata ca aproximativ 25% dintre cazuri au primit un tratament inadecvat, fapt sustinut si de HIRSCHFELD et al. (1997) pentru majoritatea pacientilor cu depresie majora cronicizata. Acelasi autor sustine si faptul ca o parte dintre acesti pacienti sunt neglijati terapeutic. in contextul descris putem insera si rezultatele catorva studii care arata ca peste 20% dintre pacientii considerati rezistenti la tratamentul cu antidepresi sunt de fapt non-complianti.
Din pacate, in ciuda faptului ca exista un tratament eficient si accepil, doar unii pacienti pot beneficia de el (LEPINE et al., 1997). Cel putin jumatate din toti cei care sunt depresivi nu primesc nici un fel de ajutor medical. Chiar daca contacteaza serviciile medicale, jumatate raman nerecunoscuti, iar jumatate din ceilalti chiar daca sunt recunoscuti nu beneficiaza de nici un tratament fiind simplu plasati in schema "sa asteptam si sa dem". Din cei recunoscuti si tratati doar jumatate primesc antidepresi, ceilalti fiind tratati cu tranchilizante, psihotone sau vitamine. Jumatate din cei tratati cu antidepresi sunt tratati sub doza terapeutica (SARTORIUS, 2001).
Sintetizand aceste opinii SOUREY (1998) considera ca procentul de 30% acceptat in general pentru frecnta depresiei rezistente la tratament este supraestimat.

In ce priste definitia depresiei rezistente la tratament exista numeroase probleme metodologice determinate atat de lipsa unui consens general cat si aferent absentei unor criterii operationale clinic. Devine importanta descrierea unor factori predictivi pentru rezistenta terapeutica a caror contributie diagnostica si reabilitativa ar fi de

necontestat.

Dificultatile de silire a unei definitii unanim acceptate apar atat datorita variabilelor terapeutice cat si datorita celor care depind de pacient.
Conceptul de depresie rezistenta la tratament a fost introdus in literatura de specialitate, pornindu-se de la urmatoarele repere:
a=> numai 60-70% dintre pacientii care tolereaza antidepresile
raspund la medicamentul de prima alegere; 5-l0% dintre pacienti raman depresivi in pofida multiplelorIncercari terapeutice;
a=> nu exista o singura metoda de tratament adecvata depresiei refractare conform studiilor lui SCHATZBERG (1986) si NIRENBERG (1992), termenul de depresie refractara fiind comentat ca echivalent al aceluia de depresie rezistenta la

tratament.

Articolul lui PHILLIPS si NDERENBERG (1994) revizuieste definitiile si diagnosticul depresiei rezistente la tratament remarcand importanta clinica a acestora. Aceasta entitate impune o definire exacta si o diferentiere de cauzele subiecti - "pseudorezistenta" - si de cele obiecti - "erorile de diagnostic". J. F. CHEVALIER si D. GINESTET (1983) sustin ca un numar mare de depresii se cronicizeaza deoarece fie nu sunt recunoscute, fie nu sunt tratate, fie sunt incadrabile in categoria depresiilor rezistente. Ei considera ca depresie cronica, pe aceea care evolueaza mai mult de 2 ani, in ciuda unui tratament aparent adecvat.
Nu exista o definitie unanim acceptata a conceptului. (NIRENBERG 1990). Cea mai cunoscuta dintre variantele definitiei standard este urmatoarea: depresie majora care nu este secundara unei cauze medicale sau indusa de substanta si care a prezentat un esec in obtinerea raspunsului terapeutic sau in mentinerea acestui raspuns, la o incercare terapeutica cu antidepresi clasice

(GOODMAN, 1984).

Desi utila, aceasta definitie are limitele ei. Astfel, esecul in obtinerea raspunsului terapeutic poate fi inteles atat ca lipsa totala a acestuia dar si ca un raspuns partial la tratament in sensul unei vindecari incomplete. Raspunsul partial care poate corespunde unei imbunatatiri a simptomatologiei depresi cu 50% poate lasa un pacient cu un grad semnificativ de morbiditate daca depresia initiala a fost sera (NIRENBERG si AMSTERDAM, 1990).
Definirea "incercarii terapeutice" este de asemenea problematica deoarece nu exista o uniformitate a criteriilor de administrare a antidepresilor si nici una corespunzatoare experientei psihiatrilor practicieni. in ciuda acestor impedimente, este esential sa se sileasca pacientii care sunt cu adevarat rezistenti la tratament sau care pur si simplu au fost tratati inadecvat.
Referatul lui AYD (1983) privind dezvoltarea istorica a conceptului de depresie rezistenta la tratament arata ca exista mai mult de 15 definitii. Autorul observa ca ele abordeaza definitia din punct de dere al "lipsei raspunsului" si al duratei episodului in ultimii doi ani. Principalele repere definitorii sunt: & lipsa de raspuns la un antidepresiv triciclic;
a=> lipsa de raspuns la un antidepresiv triciclic sau DVIAO sau la tratamentul electroconvulsivant;
a=> lipsa de raspuns la tratament antidepresiv cu sau fara agenti de augmentare.
Pornind de la acestea, acelasi autor propune definirea a doua variante:
"rezistenta relativa" definita prin lipsa raspunsului la administrarea cel putin a dozei medii dintr-un antidepresiv pentru o perioada minima adecvata; a=!> "rezistenta absoluta" caracterizata prin lipsa raspunsului la administrarea timp de 8 saptamani a dozei maxime netoxice de antidepresiv cu complianta confirmata. SCHAMUSS (1996) propune urmatoarele definitii: a=> "lipsa de raspuns" reprezentata de ineficienta tratamentului specific antidepresiv (TCA, SSRI, IMAO, SNRI, ECT, altele) aplicat in doza adecvata pentru o perioada minima de 4 saptamani; a=> "depresie rezistenta la tratament" corespunzatoare lipsei de
raspuns la doua sau mai multe incercari terapeutice; O "depresie cronica refractara" echivalenta cu rezistenta la cateva incercari terapeutice cu antidepresi, inclusiv la tehnici de augmentare, la o durata totala a programului terapeutic antidepresiv de minim 12 luni.
Toate aceste variante sunt comentate in conditiile in care diagnosticul de tulburare depresiva este pus cu acuratete, complianta este sigura si prognosticul este evaluat cu corectitudine. in 1997 OMS apeleaza la alte doua formulari:
a=> "rezistenta relativa" ca lipsa raspunsului la tratament inadecvat;
a=> "rezistenta absoluta" ca lipsa raspunsului la 4 saptamani de tratament cu imipramina in doza de 150 mg/zi. MARINESCU (1997) defineste depresia rezistenta la tratament ca tulburarea depresiva majora care nu raspunde intr-o maniera pozitiva la doua familii de antidepresi administrate succesiv si pe o durata de timp adecvata - minimum 6 saptamani pentru un antidepresiv - intr-o doza suficienta si cu o buna complianta la tratament. Ca si SCHENK (1991), autorul sustine ca cercetarile biochimice par a desfiinta mitul rezistentei terapeutice si ca este vorba despre o pseudorezistenta
deoarece "alegerea arbitrara a unui antidepresiv care sa nu corespunda modificarii biochimice responsabile de aceasta depresie este o inadecvanta terapeutica responsabila de rezistenta la terapie".
Pentru ca o definitie sa fie completa ea ar trebui sa clarifice urmatoarele:
criteriile de raspuns la medicatia utilizata in sensul ca trebuie sa pornim de la premisa ca fiecare clinician poate aa expectatii diferite referitoare la ceea ce inseamna raspunsul la tratament;
a=> numarul de incercari terapeutice adecvate necesare inainte deIncadrarea in aceasta categorie;
a=> criteriile pe care trebuie sa le indeplineasca un tratament adecvat: dozaj adecvat confirmat inclusiv printr-un nil plasmatic corespunzator;
durata adecvata a tratamentului; tipul tratamentului; complianta la tratament. SCOTT (1991) a revizuit definitiile depresiei rezistente la tratament si a observat concordanta deficitara intre standardizarea respectiv rangul tratamentului corespunzator numarului de incercari terapeutice aplicate, inainte ca un pacient sa fie considerat ca rezistent la tratament. Autorul comenteaza si faptul ca esecul raspunsului terapeutic de prima alegere este o variabila dependenta de o multitudine de factori care trebuie eliminati inainte ca diagnosticul de depresie rezistenta la tratament sa fie formulat iar rezistenta la tratament trebuie sa fie diferentiata de asemenea de tratamentul inadecvat.
Dupa BURROWS (1994) factorii care trebuie luati in considerare in definirea depresiei rezistente la tratament sunt urmatorii:
a=> diferentele farmacologice dintre antidepresi;

a=> doza adecvata din medicamentul utilizat;

a=> durata suficienta a tratamentului;

a=> definirea raspunsului la tratament.

Tentatile de definire a depresiilor refractare genereaza comentarii referitoare le raspunsul terapeutic adecvat ale carui semnificatii sunt de asemenea controrsate.
"Raspunsul adecvat" este un termen relativ care poate sa depinda de circumstante unice corespunzatoare fiecarui pacient (BURROWS, 1994). El este conditionat de particularitatile temperamental-caracteriale individuale dar si de experientele biografice negati sau maladi care impreuna fundamenteaza subiectivitatea persoanei. Structura acesteia din urma poate integra o serie de atribute care modifica dinamica raspunsului adecvat la medicatia antidepresiva. Astfel responsivitatea terapeutica este defavorizata de:
a=> un indice crescut al nevroticismului in sensul tendintei de a raspunde emotional negativ la stimuli externi si interni la care se asociaza deficiente ale imaginii de sine si ale capacitatilor de autocontrol;
a=> un nil scazut al extrorsiunii cu o slaba reprezentare a spiritului de initiativa, de afirmare si de relationare interpersonala;
a=> un deficit de activism, eficienta si chiar responsabilitate in rolurile profesionale si sociale;
a=> deficitul imaginativ, nilul scazut de curiozitate si nonconformism care afecteaza sentimentul de libertate interioara a fiintei umane.
Aceste particularitati personologice sunt exprimate in conduita si pot fi evaluate prin chestionare specifice.
Definirea raspunsului la medicamente poate fi evaluata si prin apelul la instigatiile psihometrice. Astfel in cazul scalei HAMILTON (Hamilton Depression Rating Scale HDRS) o diminuare a valorilor cu 50-60% arata un raspuns favorabil, in cazul eliminarii pacientilor cu raspuns partial la tratament. Durata remisiei trebuie sa fie de minimum 2 saptamani pentru a permite diferentierea de un raspuns placebo.

HELMCHEN (1991) utilizand tot scala Hamilton ca si criteriu, defineste drept "raspuns complet" o scadere a scorului acesteia pana la valori caracteristice persoanelor normale (de obicei 6 sau mai putin).
"Raspunsul partial" consta intr-o scadere cu mai mult de 50% din scorul initial, iar cei care "nu raspund" la tratament sunt considerati pacientii care nu indeplinesc nici unul dintre criteriile enumerate. in general se accepta ca putem vorbi de depresie rezistenta la tratament daca doua cure mono-terapeutice succesi cu antidepresi diferite din punct de dere farmacologic, esueaza in ameliorarea depresiei sau o realizeaza intr-un grad nesatisfacator (HELMCHEN, 1991).
O alta definitie utilizata pentru raspunsul favorabil la incercarile terapeutice arata ca o scadere cu 8 sau mai multe puncte a scorului scalei Hamilton este suficienta (CARROLL, 1970). Aceasta definitie a fost criticata, deoarece pacientii cu un scor initial de 25 raman totusi cu o depresie clinic semnificativa chiar daca scorul a scazut cu 8 puncte.
Cea mai mare parte a studiilor pe termen scurt au urmarit gradul de remisiune a simptomelor, frecnt considerandu-se ca pacientul a raspuns la tratament .atunci cand scorul total HAMD si MADRS scade cu peste 50%. in schimb studiile pe termen lung urmaresc cu precadere prenirea recaderilor.
Se reconfirma astfel contributia asociata a reperelor farmacologice, clinice, evoluti si personologice in definirea depresiilor refractare.