Asa dupa cum s-a aratat in modulele anterioare, BH este intalnita mai frecvent la doua grupe de varsta: intre 20-30 de ani si in jurul varstei de 50 de ani, fiind mai rara la copii si predominand la barbati ativ cu femeile.

Simptomatologia clinica a BH poate fi sistematizata in:

1. manifestari de localizare a bolii;

2. simptome generale de boala.

Cel mai adesea BH se manifesta prin semnele de localizare la care, in timp, se asociaza si simptomele generale de boala. in cazuri mai rare, simptomele generale insotesc inca de la inceput manifestarile locale ale bolii sau pot reprezenta primele semne de boala pentru care bolnavul apeleaza la medic.

Semnele de localizare a BH

1. Determinarile ganglionare

Debutul bolii este, de obicei, insidios si are loc, cel mai adesea, la nivelul ganglionilor limfatici. Cea mai frecventa localizare primara (70-75% din cazuri) este la nivelul ganglionilor periferici latero-cervicali (indeosebi in partea stanga), supraclaviculari sau axilari (deci in teritoriul supradiafragmatic). Interesarea primara a ganglionilor inghinali este mult mai rara (2-5% din cazuri) si ea este corelata, de regula, cu coafectarea ganglionilor iliaci si lombo-aortici. La fel, adenopatiile supraclaviculare stangi se asociaza cu adenopatiile abdominale (metastazarea facandu-se prin canalul toracic).
Bolnavul observa de multe ori cu totul intamplator, de regula la nivelul gatului, o tumefactie nedureroasa (adenopatia) care progreseaza incet. Este rba ca atare de adenopatii nedureroase, de dimensiuni si varste diferite, ceea ce explica consistenta diferita (elastici, duri, uneori foarte duri) si care se pot prezenta in conglomerate ganglionare tumorale. Aceste conglomerate, care la palpare dau senzatia de "nuci intr-un sac" (Hegglin R.), se constituie pe masura elutiei bolii, cand apare si un edem interstitial care se organizeaza, dar capsula ganglionara ramane indemna. Ganglionii nu adera de structurile profunde sau superficiale, pielea de deasupra lor mobilizandu-se cu usurinta si neprezentand semne de inflamatie. Conglomeratele ganglionare pot imbraca uneori un aspect tumoral impresionant, fiind foarte luminoase si descrie in tratatele clasice sub aspectul de "gat proconsular". Ganglionii afectati in BH nu supureaza si nu produc fistule.
BH poate debuta si in grupurile ganglionare profunde. in 20-30% din cazuri adenopatia mediastinala poate fi localizarea unica, de debut; se apreciaza ca peste 60% dintre bolnavi au in cursul elutiei BH determinari in ganglionii hilari si mediastinali, care ca atare r fi de dimensiuni crescute (. 2.7.1.). De asemenea, ganglionii abdominali (indeosebi cei retroperitoneali paraaortici, mai rar cei mezentrici si pericecali, din hilul hepatic sau splenic) sunt frecvent afectati in elutia BH. Adenopatiile mediastinale ca si cele abdominale pot sa nu aiba nici un rasunet clinic, fifnd- descoperiri accidentale. Doar examenul radiologie evidentiaza in cazul localizarilor mediastinale o imagine in "cos de fabrica", cu latirea pediculului vascular uni- sau bilateral, cu aspect pseudoanevrismal (in elutie conturul extern devine convex in afara), uneori policiclic sau ondulant. Acest aspect, precum si datele oferite de examinarile computer-tomografice, r preciza existenta adenopatiilor mediastrinale sugestive a fi in cadrul unei BH. in cazul localizarilor abdominale, examinarile imagistice (a se vedea modulul referitor la stadializarea BH) r detecta existenta adenopatiilor (care clinic sunt

asimtomatice).

Alteori localizarile BH in grupurile ganglionare profunde proaca semne de compresie, in functie de localizare. Astfel, in cazul determinarilor mediastinale bolnavul poate prezenta tuse seaca, dispnee, compresie pe vena cava superioara, pe cand in cazul adenopatiilor abdominale poate fi intalnit un icter mecanic, fenomene de compresie pe vena porta sau cava, sindroame de ocluzie intestinala, hidronefroza sau sindrom lombo-sciatic. Localizarea abdominala mai poate da dureri vagi, greturi, iar in cazul infiltrarii peritoneului, ascita.

3. Determinarile hepatice in BH sunt secundare interesarii splinei si sunt de o gravitate deosebita. Lipsa hepatomegaliei nu este egala cu absenta leziunilor hepatice, leziuni care pot fi focale si prezente inca de la diagnosticarea bolii in aproximativ 5-8% din cazuri; biopsia hepatica, in cadrul actiunii de stadializare a bolii, va evidentia cu certitudine aceste leziuni. Afectarea difuza a ficatului, in stadiile avansate de boala, este raspunzatoare de instalarea icterului (cu patogeneza mixta) si a unei hepatomegalii dureroase (indeosebi a lobului stang). Cresterea fosfatazei alcaline serice poate reprezenta un semn fidel si precoce al interesarii hepatice.

4. Afectarea pulmonara in BH apare frecvent in cursul elutiei bolii si este foarte rara ca manifestare primara. Determinarile pulmonare apar prin raspandirea bolii pe caile limfatice de la adenopatiile hilare sau mediastinale, cel mai adesea fiind rba despre o diseminare de contiguitate, fn unele cazuri, metastazarea hematogena va fi raspunzatoare de aparitia unor opacitati tumorale multiple, cu margini neclare, asociate frecvent si cu infiltrate difuze (. 2.7.2.). Se apreciaza ca in 10-20% din cazurile cu BH mediastinala sunt prezente si leziuni de boala in parenchinul pulmonar; unele studii au raportat existenta la autopsie de leziuni pulmonare in peste 50-60% din cazuri. Leziunile pulmonare pot produce uneori compresii bronsice, cu atelectazii mai mult sau mai putin intinse. Determinarile pleurale si obstructiile vaselor limfatice sunt raspunzatoare de aparitia unor colectii pleurale cu aspect de exudat, transudat sau chilos.

5. Determinarile medulare sunt prezente intotdeauna la bolnavii cu BH si afectare splenica, fiind de regula asimptomatice si evidentiate prin biopsii de maduva osoasa. Interesarea focala si limitata de boala nu permite decat extrem de rar diagnosticarea afectarii medulare doar prin punctie aspirativa. Afectarea medulara este frecventa in stadiile avansate de boala (stadiul IV), cand se poate insoti de valori crescute ale fosfatazei alcaline serice.
Interesarea maduvei osoase este neobisnuita in cazurile cu BH care se prezinta prima data la medic; aceasta este dovedita, atunci cand se fac investigatii in acest sens, in 5-l5% din cazuri (5). in atie cu bolnavii fara afectare medulara, cei cu determinari de BH in maduva osoasa sunt in general barbati mai in varsta care se prezinta cu citopenie manifesta si semne de suferinta sistemica. Toate tipurile histologice, cu exceptia celui cu PL, se asociaza cu infiltrate de boala in momentul diagnosticului (5). Dificultatiile diagnostice apar atunci cand lipsesc adenopatiile periferice, iar examenul maduvei osoase evidentiaza fibroza dar nu si celulele RS. in cazurile de BH care se prezinta cu mielofibroza si pancitopenie, simptomatologia apare, de regula cu 12-24 de luni inaintea precizarii diagnosticului de LH. Adesea BH cu fibroza medulara elueaza cu determinari infradiafragmatice extensive de boala.In literatura de specialitate a fost descris (Meadows L. M. si colab., 5) un model clinic specific asa dupa cum este prezentat in elul 2.7.1.

6. Determinarile osoase sunt relativ frecvente, desi clinic se manifesta doar in putine cazuri. Aceste leziuni pot apare in urma afectarii osoase localizate, in urma diseminarii hematogene (in stadiile avansate) sau prin extensia locala de la un grup ganglionar de vecinatate. Se manifesta prin dureri la nivelul oaselor interesate (stern, vertebre, coaste, bazin) sau prin complicatii neurologice aparute in urma prabusirilor osoase (vertebre). Leziunile osoase pot fi evidentiate radiologie, avand fie aspect de osteoliza, fie de osteoscleroza, in unele cazuri fiind descrise si leziuni mixte.

7. Manifestarile neurologice ale BH sunt cauzate de infiltratiile tumorale re se produc la orice nivel al sistemului ners (central sau periferic). Cele mai severe sunt manifestarile produse de compresiile medulare si care se pot prezenta ca simple dureri pe traiectele nerase, pana la paraplegii, cu scaderea sau pierderea sensibilitatii si dificultati in controlul functiilor cii urinare si colonului. Aceste compresii se produc prin raspandirea epidurala a tumorii de la ganglionii paravertebrali (prin farominele intervertebrale) la regiunile toracica sau lombara.
Infiltratiile intracraniene pot produce semne de hipertensiune intracraniana" class="text">hipertensiune intracraniana. in literatura au fost raportate cazuri de BH eluand cu tulburari mentale (pierderea memoriei) in cadrul unui sindrom de lob temporal, cauzat probabil in urma actiunii unor molecule produse de procesul tumoral aflat in stadiu avansat si care au proprietati de neurotransmitator (6). Au mai fost descrise in BH si manifestari neurologice ca sindroame paraneoplazice: leucoencefalopatie multifocala progresiva, degenerarea cerebeloasa acuta, sindrom Guillain-Barre, angeita granulomatoasa a sistemului ners central (4).

8. Determinarile cutanate specifice sunt neobisnuite in BH, ele aparand in 0,5% dintre pacienti, de regula la cei cu boala diseminata si elutie agresiva. Desi au fost raportate extrem de rare cazuri in care BH era limitata la piele, in cele mai multe cazuri aceste determinari sunt rezultatul unei proari de la ganglionii subiacenti sau de la viscerele afectate de boala. Afectarea pielii in BH se poate manifesta ca infiltrate cutanate difuze, formatiuni tumorale sau ulceratii profunde. Au fost descrise diverse aspecte ale leziunilor cutanate: eritem nodos, urticarie, pemus, dermatita exfoliativa, mucinoza foliculara, anhidroza generalizata cu ichtioza, leziuni eczematoide si psoriaziforme. Leziunile cutanate din BH sunt localizate cu predilectie la nivelul peretelui toracic, diseminarea facandu-se in urma drenajului limfatic retrograd de la adenopatiile luminoase axilare si de la ganglionii cervicali. in cazurile cu debut cutanat prognosticul este bun si remisiile sunt de lunga durata. in cazurile proate retrograd pe cale limfatica de la viscerele afectate prognosticul depinde de gradul de afectare a acestor organe. Uneori modificarile produse de radioterapie sunt raspunzatoare de aceasta diseminare si de aparitia unor leziuni cutanate specifice de BH. Fibroza asociata tipului histologic cu SN contribuie la blocajul fluxului limfatic din ganglionii (3).

9. Alte determinari ale BH
BH mai poate interesa si alte tesuturi si organe, cum ar fi tractul gastrointestinal, rinichiul, glanda mamara etc. Afectarea tractului gastro-intestinal se manifesta prin fenomene obstructive (in legatura cu adenopatiile mezenterice), uneori fiind prezente simptome de malabsorbtie. Afectarea renala directa este rareori demonstrata, dar frecvent se produce obstructia ureterala si hidronefroza in urma dezltarii adenopatiilor retroperitoneale. Uneori se constituie un sindrom nefrotic insotit de depozite glomerulare de complexe imune si amiloidoza renala.

Simptome generale de boala in BH

Anamneza va trebui sa acorde o importanta aparte evidentierii unor simptome generale de boala care sunt intalnite in BH alaturi de semnele clinice de localizare, putand precede aparitia adenopatiilor (mai rar) sau sa apara odata cu elutia in timp a bolii (mai frecvent). Aceste manifestari generale de boala apar la peste o treime din cazurile de BH si sunt probabil cauzate de catre citokinele produse de catre celulele tumorale (7). Simptomele generale care pot apare in BH (si care caracterizeaza substadiul B- a se vedea modulul referitor la stadializare) sunt urmatoarele: febra, transpiratiile nocturne, pierderea ponderala, pruritul, durerile dupa consumul de alcool, in teritoriul afectat de boala.
1. Febra reprezinta o manifestare insuficient explicata, frecvent intalnita in BH, putand apare in orice moment al elutiei ei. Uneori ea are aspect recurent aparand cu mai multe luni inaintea clarificarii diagnosticului de limfom. Cel mai frecvent insa, apar perioade febrile in alternanta cu perioade de temperatura normala, in cadrul unor ondulatii variabile de 4-7 zile pana la saptamani, aspect descris ca febra ondulanta Pel-Ebstein. De remarcat ca febra de tip Pel-Ebstein apare cel mai adesea in stadiile avansate de boala. in multe cazuri insa sunt prezente doar subfebrilitati, in special vesperale si care frecvent sunt etichetate cu posibile infectii tuberculoase (dificultatile diagnostice fiind de fapt reale, intrucat incidenta TBC este crescuta la bolnavii cu BH, infectia bacilara insotind "ca o umbra" elutia BH- Ewing, 1928). De mentionat ca sunt posibile toate tipurile de febra, fapt care, de mai multe decenii, a dus la concluzia ca "nici-o febra nu este mai capricioasa ca cea din BH" (J. Bernard).
2. Transpiratiile nocturne sunt profuze si intereseaza mai frecvent jumatatea superioara a corpului. Uneori ele sunt generalizate. Pot apare ca o manifestare timpurie a bolii, indeosebi in formele cu debut in ganglionii profunzi (mediastinali).
3. Pierderea ponderala insoteste simptomatologia BH, este aparent nemotivata si reprezinta un element important atunci cand depaseste 10% din greutatea corpului. Acesata scadere ponderala este luata in considerare atunci cand se produce in ultimele 6 luni dinaintea precizarii diagnosticului. Au fost descrise situatii in care pierderea ponderala era atat de severa incat a produs o stare de denutritie accentuata si a conturat aspectul unei casexii. Aceasta manifestare generala de boala este rezultatul unui meolism accentuat la care se adauga, in timp, tulburari mai mult sau mai putin pronuntate, cauzate de administrarea tratamentului citostatic specific.
4. Pruritul cutanat are valoare prin precocitatea aparitiei sale si prin absenta sa, in general, in alte limfoproliferari. El poate constitui prima manifestare a bolii si sa ramana luni de zile unicul simptom al acesteia. Pruritul cutanat este intalnit la 15-20% dintre bolnavii cu BH intr-un stadiu initial. Prin intensitatea, persistenta si nespecificitatea sa el face ca bolnavii sa apeleze la specialisti dermatologi, diagnosticul fiind posibil doar la aparitia unei limfadenopatii periferice. Pruritul din BH se exarcerbeaza noaptea (produce insomnii rebele), este rezistent la tratamentele banale si este raspunzator de aparitia unor leziuni de grataj, adesea cu suprainfectie secundara si hiperkeratoza, ducand in unele, cazuri la epuizarea fizica si psihica a bolnavului.
5. Aparitia durerii dupa consumul de alcool a fost relatata in literatura de specialitate inca de la delimitarea cadrului BH. Acesta durere la nivelul limfadenopatiei este insa inconstanta si nu pare a fi specifica. Nu se cunoaste mecanismul prin care ea se produce, dar are importanta atunci cand apare prin faptul ca poate oferi informatii despre extinderea leziunilor de BH la alte grupe ganglionare aparent indemne clinic (adenopatii "mascate") sau la nivelul scheletului.

Corelatii ale aspectelor clinice cu subtipul histologic de BH
Subtipul histologic reprezinta un parametru care influenteaza, cel putin in perioada de debut, simptomatologia BH:

a. bolnavii cu subtipul de PL se prezinta cu un aspect clinic de boala indolenta, cel mai adesea negeneralizata; afectarea mediastinala si prezenta simptomelor generale de boala sunt doar rareori prezente. Nu exista diferente semnificative din punct de vedere al incidentei bolii la barbati si femei, iar elutia este caracterizata, in general, printr-un prognostic farabil.
b. subtipul cu SN afecteaza indeosebi femeile tinere si elueaza constant cu determinari mediastinale. Clinic elutia este blanda, iar prognosticul bun.
c. bolnavii cu subtipul cu CM sunt de regula barbati si se prezinta cu poliadenopatie generalizata si adesea cu determinari extraganglionare de boala. In 50-60% din cazuri sunt prezente simptomele generale de boala. Prognosticul este in general nefarabil.
d. subtipul cu DL apare la bolnavi in varsta de peste 40-50 de ani care se prezinta frecvent cu febra de etiologie neclarificata, icter, hepatosplenomegalie; poate fi constatata determinarea de boala retroperitoneala si mai rar existenta masei tumorale mediastinale sau chiar a adenepatiilor periferice. Simptomatologia clinica este in corelatie si cu pancitopenia adesea prezenta (anemie, infectii, sindrom hemoragipar), iar prognosticul este nefarabil.