eSanatos - sanatatea ta e preocuparea noastra!
    Cauta in site
Nutritie Boli
                 Home | Creeaza cont nou | Login membri

Accidentul vascular cerebral

NAVIGARE RAPIDA: » Pagaina principala » BOLI » boli si tratamente » accidentul vascular cerebral

Cerebroprotectia in accidentul vascular cerebral ischemic

Trimite pe messenger Versiune pentru tiparire

Cerebroprotectia in accidentul vascular cerebral ischemic

Advertisements


Cerebroprotectia (citoprotectia) se defineste ca ansamblul masurilor terapeutice menite sa prena ori sa amelioreze leziunile neuronale, tulburarile meolice sau functionale care se datoresc hipoxiei din ischemia cerebrala acuta. Cerebroprotectia este un tratament care se adreseaza celulei (citoprotecpx) si se realizeaza printr-o serie de masuri terapeutice care zeaza diverse verigi patogenetice, tintite asupra celulei neuronale. in sens larg, cerebroprotectia (neuroprotectia) are ca scop prelungirea tolerantei neuronului la hipoxie , , .
Cerebroprotectia se poate aplica in scop profilactic ( cap. VII), dar si terapeutic propriu-zis, fiind instituita dupa constituirea modificarilor'functionale sau morfologice determinate de hipoxie. Ea are menirea de reducere a leziunilor initiale si de prevenire a unor eventuale leziuni secundare (3).
Un agent antiischemic (neuroprotector) ideal ar trebui sa faciliteze resilirea debitului sangn cerebral regional si sa antagonizeze succesiunea de evenimente biochimice si meolice declansate de hipoxie sau anoxie (3), .
Fiziopatologia ischemiei cerebrale acute este complexa si mulufactoriala. Ea nu poate fi combatuta printr-un singur panaceu farmacologic. Mai mult, o serie de droguri cerebroprotectoare care in experiente pe animale par eficiente, nu si-au dovedit utilitatea in practica clinica curenta. Explicatiile ar fi: instituirea precoce a tratamentului, imediat dupa debutul ischemiei acute experimentale; folosirea cerebroprotectiei ca pretratament, inaintea ischemiei produse experimental; utilizarea unor doze mai mari decat cele folosite in clinica umana. Este foarte probabil ca circulatia colaterala la animalele de experienta sa fie superioara circulatiei de supleerc a bolnavului cu accident vascular cerebral ischemic si leziuni arteriale multiple (3), , .


Tinta de actiune a drogurilor antiischemice, in general, inclusiv a citoprotectoarelor, este zona de "penumbra ischemica", caracterizata printr-o paralizie functionala electrica si biochimica, dar fara alterari morfologice ireversibile (3), .
Cerebroprotectoarele isi exercita efectele de citoprotectie prin:
1. reducerea necesarului de oxigen;


2. cresterea ofertei de oxigen;

3. suprimarea proceselor patologice intracelulare.
Indiferent daca cerebroprotectia se instituie in scop profilactic sau terapeutic, principalele clase de medicamente cu astfel de proprietati sunt: antagonistii canalelor de calciu vollaj-dependente. antagonistii receptorilor NMDA si AMPA si antioxidantii. La aceste categorii de medicamente se adauga: antagonistii de serotonina, antagonistii cascadei acidului arahidonic, antagonistii fosfolipazei A. care s-au dovedit a fi protectori ai membranei neuronale, silizatori ai membranelor celulare precum gangliozidele (GM,), antagonistii opiaceelor, barbituricele si steroizii.
Exista si alte strategii de neuroprotectie fata de agresiunea ischemica, dar acestea au fost mai putin evaluate in clinica umana (antagonisti ai canalelor de Na*, cresterea cantitatii de adenozina, inhibitorii de calpaina etc).

Cerebroprotectoarele amintite au fost studiate prin metode experimentale. Cercetarea lor in clinica este limitata si in curs de dezvoltare. Rezultatele de etapa obtinute in tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic nu sunt pe masura celor obtinute pe modelele experimentale.

ANTAGONISTII DE CALCIU (BLOCANTI AI CANALELOR LENTE DE CALCIU)

Homeoslazia calciului este foarte importanta pentru integritatea functionala si morfologica a neuronului. In timpul ischemiei cerebrale acute are loc acumularea intra-celulara. necontrolala. de calciu. Aceasta este calea finala comuna ce determina leziuni neuronale si moartea celulei.
AntagonistA» canalelor de calciu, prin blocarea canalelor de calciu voltaj -dependente (care se deschid la un anumit grad de depolarizare a membranei), pot ajuta la reducerea acumularii intracelulare a calciului si a sechestrarii lui in rrutocondrie. Depolarizarea membranei neuronale activeaza canalele de calciu voltaj-dependente, permitand influxul de calciu in celula. Exista trei tipuri de canale de calciu voltaj-dependente. care difera intre ele prin durata de trecere a curentilor. Aceste tipuri de canale de calciu voltaj-dependente sunt: tipul L ("long-lasting"), tipul N ("neural"') cu durata intermediara si tipul T ("transient"), de scurta durata. Tipul L de canal de calciu voltaj-dependent este cel mai important mediator pentru influxul celular de calciu in cursul ischemiei cerebrale acute si este tinta de actiune farmacologica . Exista cel putin patru clase distincte de antagonisti de calciu care actioneaza la acest nivel. Dintre aceste clase, cel mai intens studiate pentru efectele de citoprotectie sunt 1 A‚dihidropyridinele (DHP). Exista o varietate de inhibitori ai canalelor de calciu voltaj-dependente de tip dihidropyridinic. Mai studiate au fost nimodipina, nicardipina. flunahzina. lidoflazina si. mai nou, isradipina . .
Prin legarea de receptori specifici, acesti agenti produc modificari conformationale din care rezulta inactivarea canalelor de calciu L. Pentru ca sunt lipofili si pot traversa bariera hematoencefalica, acesti agenti sunt relativ "cerebroselecti", exercitandu-si efectele predominant in sistemul nervos central ,
Mecanismele prin care inhibitorii canalelor de calciu voltaj -dependente isi exercita proprietatile de cerebroprotectie sunt:
a€¢ blocarea intrarii calciului in celula, prevenirea acumularii lui necontrolate intra-celular si a sechestrarii calciului in mitocondrie: nu exista do pana in prezent ca antagonistii de calciu actioneaza asupra eliberarii calciului din rezervele intracelulare:
a€¢ determinarea vasodilatatiei cerebrale si cresterea debitului sangn cerebral;
a€¢ prevenirea tulburarilor meolismului acizilor grasi; a€¢captarea radicalilor liberi (proprietati antioxidante);
a€¢ reducerea rigiditatii eritrocitare si ameliorarea proprietatilor hemoreologice;
a€¢ inhibarea agregarii plachetare.
Dupa L.N. Milde , citoprotectia exercitata de blocantcle intrarii calciului in celula rezulta din:


1. actiunea asupra debitului vascular cerebral:

a€¢ imbunatatirea circulatiei in zona ischemica;


a€¢ atenuarea hipoperfuziei postischemice;

a€¢ prevenirea vasospasmului;


a€¢ imbunatatirea proprietatilor reologice ale sangelui;



2. actiunea asupra celulei:

a€¢ prevenirea cresterii proteolizei:


a€¢ prevenirea formarii de acizi grasi liberi;

a€¢ prevenirea formarii de radicali liberi.

Cu toate acestea, utilizarea agentilor terapeutici care mentin homeostazia calciului in ischemia cerebrala acuta nu a dat rezultate superpozabile cu efectele antagonistilor de calciu in ischemia din teritoriul coronarian. Intrarea calciului in celula nu se limiteaza la canalele de calciu voltaj-dependente. in creier exista o distributie de variate canale de calciu, mecanismele care regleaza fluxul intracelular de calciu sunt complexe, iar anlagonistii de calciu citati actioneaza predominant asupra componentei vasculare. Acestea sunt explicatii la observatia ca rezultele si eficacitatea tratamentului cu antagonisti de calciu la nivelul miocardului sau a vaselor periferice nu poate fi transpusa la nivelul sistemului nervos central.
De altfel, actiunea de blocare a intrarii calciului in celule pare a avea o specificitate legata de organ, de tesut si de specie. Specificitatea tisulara si de specie a blocantelor intrarii calciului in celula poate fi atribuita diferentelor de distributie a canalelor de calciu .
Rezultatele cercetarilor experimentale si clinice care urmaresc efectele citoprotectoare ale derivatilor dihidropyridinici sunt controversate.

Nimodipina
Nimodipina este un derivat 1.4-dihidropyridinic cu proprietati de blocare a intrarii calciului in celula, avand efecte predominant cerebrovasculare (7), . in administrare orala, nimodipina se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal. Dupa o singura doza orala de 60 mg. peakul plasmatic se atinge intr-o ora. Administrarea intravenoasa a nimodipinei nu reprezinta un avantaj fata de administrarea orala .
Acest agent terapeutic este testat de mai multi ani pe modele experimentale de ischemie cerebrala acuta si la bolna cu accident vascular cerebral ischemic. Rezultatele cercetarilor sunt variate si controversate (7). , , .
O serie de studii experimentale pe animale cu ischemie acuta focala au aratat ca tratamentul cu nimodipina, instituit inaintea ischemici cerebrale focale, determina limitarea scaderii debitului vascular cerebral regional la debutul ischemiei acute si reduce suprafata de infarct. Aceasta a sugerat ca nimodipina este capabila de redistribuirea debitului circulator cerebral in zona ischemiata si. in special, in zona de "penumbra*' . Cu toate acestea, alte studii experimentale au aratat ca cresterea debitului vascular cerebral regional se poate insoti de pierderea mecanismelor de autoreglare si a sensibilitatii la C02, ceea ce poate face tesutul cerebral mult mai susceptibil la ischemie .

Nimodipina a fost studiata la animale si pe modelul ischemiei cerebrale complete. Tratamentul cu nimodipina, instituit inainte sau dupa ischemia cerebrala acuta completa, amelioreaza semnificativ sindromul de hipoperfuzie postischemica. Pe artere izolate. in conditii experimentale, s-a aratat ca nimodipina aboleste vasoconstrictia determinata de serotonina, prostaglandina F2ra si de catre trombina. S-a observat ca efectele nimodipinei sunt mai mari pe artera bazilara si mai putin edente pe artera femurala. Prin proprietatea de a traversa bariera hematoencefalici nimodipina are efect de yasodilatatie cerebrala . .In clinica umana, nimodipina a fost evaluata in stadiul acut al accidentului vascular cerebral ischemic atat dupa criterii clinice, cat si dupa criterii furnizate de PET. A fost cercetata in cel putin 7 studii clinice randomizate, dublu orb, controlate cu placebo. Studiile clinice si prin PET s-au efectuat in accidentul vascular cerebral ischemic si in hemoragia subarahnoidiana. Dintre aceste studii citam cercetarea lui Gelmers si colab. . Autorii au observat ca administrarea a 30 mg de nimodipina per os la 6 ore incepand cu primele 24 de ore de la debutul ischemiei cerebrale acute, pentru o perioada de 28 de zile, reduce semnificativ mortalitatea si amelioreaza evolutia loului neurologic la pacienti cu tulburari motorii moderate. Studiul a cuprins un numar de 79 bolna tratati cu 120 mg nimodipina / zi si un numar de 85 bolna tratati cu placebo. Factorii de risc, varsta si sexul bolnalor din cele doua loturi ative au fost asemanatoare. Dupa 28 de zile de urmarire a evolutiei bolnalor, s-au inregistrat 6 decese la grupul tratat cu nimodipina si 18 la cel tratat cu placebo. Autorii au constatat ca evolutia neurologica a fost mai buna si handicapul motor mai mic la bolnai tratati cu nimodipina. Nimodipina s-a administrat alaturi de un tratament standard ce a inclus dextranul cu greutate moleculara mica. Efectele de ameliorare observate au fost mai restranse la barbati si mai mari la bolnai cu deficite neurologice moderate. Autorii fac observatia ca rezultatele tratamentului cu nimodipina ar fi legate de sex si de severitatea tulburarilor neurologice de focar.
Din pacate, o serie de studii clinice randomizate, controlate cu placebo, prind eficacitatea citoprotectoare a nimodipinei in administrare orala sau intravenoasa in doze de 120-240 mg/zi, nu au demonstrat un beneficiu semnificativ cert prind morbiditatea si mortalitatea prin accident vascular cerebral ischemic pe termen lung . Studiul INWEST (Inlravenous Nimodipine West European Stroke Trial), care si-a propus sa cerceteze nimodipina in doze de 120 mg/zi in administrare intravenoasa, in primele 24 de ore de la debutul ischemiei cerebrale acute, ativ cu placebo. a trebuit intrerupt din cauza efectelor negative ce au constat in hipotensiune arteriala sistemica .
Rezultatele cercetarilor clinice prind nimodipina ca citoprotector prin blocarea intrarii calciului in celule nu au fost incurajatoare, daca nimodipina s-a administrat dupa 48 de ore de la debutul accidentului vascular cerebral ischemic. Unele cercetari sustin ca nimodipina poate reprezenta un beneficiu in administrare orala, in doza de 120 mg zi. cu conditia ca tratamentul sa fie instituit in primele 12 ore de la debut si afectarea neurologica sa fie moderata.
In doua studii randomizate, dublu orb, controlate cu placebo, care au urmarit rezultatele tratamentului cu nimodipina la bolna cu accident vascular cerebral ischemic, se arata ca tratamentul cu acest agent terapeutic determina scaderea semnificativa a mortalitatii si o ameliorare mai buna si mai rapida a functiei motorii. Evolutia deficitelor neurologice motorii a fost mai buna, daca acestea au fost initial moderate si nu severe. Daca deficitul neurologic a fost initial sever, nimodipina nu determina o ameliorare semnificativa .
Studii efectuate cu ajutorul tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) prind debitul vascular regional si evolutia deficitelor neurologice la bolna in tratament cu nimodipina demonstreaza ca imbunatatirea functiei motorii se coreleaza eu cresterea debitului vascular regional in aria ischemica si in zona de "penumbra". Daca ischemia este asa de severa incat debitul circulator cerebral este sub pragul necesar mentinerii integritatii celulare, leziunile ireversibile se instaleaza inainte ca nimodipina sa poata actiona prin ameliorarea debitului circulator cerebral regional .
Rezultatele cercetarilor cu ajutorul PET efectuate pe 14 bolna cu accident vascular cerebral ischemic, studiati in primele 48 de ore de la debut si in urmatoarele 7 zile de evolutie, sunt incurajatoare in printa efectelor nimodipinei . Bolnai au fost impartiti in doua grupe: 7 bolna s-au tratat cu nimodipina si alti 7 bolna au fost tratati cu placebo. S-au determinat: CBF, CBV, OEF. CMRO, si CMRglu. S-au efectuat evaluari ale parametrilor citati in zona de infarct (CBF 18 ml/100 g/min). In zona ischemica, densa, CBF a crescut mai mult la grupul tratat cu nimodipina, fata de cel tratat cu placebo. Nimodipina s-a opus semnificativ reducerii CMR02.In zona de granita, in "penumbra ischemica", rata de meolizare cerebrala a oxigenului (CMRO,) a fost mai buna la lotul tratat cu nimodipina decat la cel tratat
cu placebo, dar diferentele intre cele doua loturi de bolna nu au fost semnificative statistic. Modificarile CMRglu si CBV au fost abile in cele doua loturi de bolna.
AM. Hakim sustine ca studiile PET au relevat ameliorari semnificative in functiile hemodinamice si meolice ale tesutului cerebral ischemic ca raspuns la tratamentul cu nimodipina, chiar daca aceasta este administrata la 24 de ore de la debutul accidentului vascular cerebral ischemic.
Din cele prezentate rezulta ca proprietatile citoprotectoare ale nimodipinei in accidentul vascular cerebral ischemic mai trebuiesc studiate. Rezultatele contradictorii fac referire la modul de administrare (i.v sau oral), la doze, la momentul optim al instituirii tratamentului pentru obtinerea unui beneficiu terapeutic (primele 12 ore sau chiar dupa primele 24 de ore de la debut).
Pentru hemoragia subarahnoidiana exista trei studii prospective, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo si analizate de L.N. Milde , prind utilitatea nimodipinei in combaterea vasospasmului instalat dupa hemoragia subarahnoidiana. S-a aratat ca Sn hemoragia subarahnoidiana, nimodipina reduce incidenta vasospasmului prelungit si a deficitelor neurologice secundare, ca reduce mortalitatea si amelioreaza evolutia clinica si neurologica a acestor bolna ativ cu un lot tratat cu placebo. Asemanator cu observatia clinica prind rolul cerebroprotector al nimodipinei in accidentul vascular cerebral ischemic si in hemoragia subarahnoidiana, nimodipina influenteaza favorabil bolnai cu deficite neurologice moderate, fara sa amelioreze evolutia bolnalor cu simptome severe.

Cu toate ca beneficiul blocantelor de calciu nu a fost dovedit cu certitudine in ischemia cerebrala acuta, derivatul dihidropyridinic, nimodipina, poate fi util in prevenirea si combaterea vasospasmului cerebral si a manifestarilor ischemice cerebrale instalate dupa hemoragia subarahnoidiana prin ruptura de anevrism .
Mecanismul sau mecanismele exacte de actiune ale nimodipinei nu au fost silite. Studii PET releva ca nimodipina produce o crestere a debitului sangn cerebral regional in hemisferul ischemiat printr-o redistribuire a debitului circulator cerebral ("furt invers"'). Nimodipina actioneaza asupra vaselor cerebrale pe care le dilata si are efecte protectoare asupra neuronului si celulei gliale .


Flunarizina si lidoflazina


Flunarizina (Stibelium R) si lidoflazina sunt derivati bi-fluoro-phcnyl-piperazinici. Ei sunt inhibitori ai preluarii de adenozina la nivel sinaptic
Adenozina poale suprima fluxul transmembranar de calciu in neuroni si muschi. Adenozina joaca un rol major in reglarea tonusului vascular cerebral, avand efecte miorelaxante. Prin aceasta, adenozina interne in generarea hiperemiei reactive, instalata in timpul si dupa ischemia cerebrala acuta. Prin inhibarea preluarii adenozinei la nivel sinaptic, flunarizina si lidoflazina au efecte vasodilatatoare. Acesti agenti terapeutici maresc si prelungesc hiperemia cerebrala reactiva ce urmeaza dupa o perioada de ischemie-hipoxic .
Lidoflazina este un inhibitor mai puternic al preluarii de adenozina decat flunarizina ceea ce explica necesarul unor doze mai mici pentru obtinerea efectului de potentare a hiperemiei cerebrale reactive la lidoflazina ativ cu flunarizina .
Flunarizina traverseaza bariera hematoencefalica si intra rapid in teritoriul cerebral. La aproximativ 2 ore dupa administrarea orala, concentratia de flunarizina in creier este mult mai ridicata decat in plasma . Unii cercetatori au demonstrat pentru flunarizina efecte de ameliorare ale proprietatilor mecanice ale hematiilor, imbunatatind deformabilitatea eritrocitelor si prin aceasta determinand cresterea perfuziei tesutului ischemiat. Rezultatele studiilor prind efectele ecrebroprotectoare ale flunarizinei si lidoflazinci sunt contradictorii si nu permit concluzii pertinente.
Messick si colab. (citati de 40) sustin ca discrepantele intre diversele rezultate pozitive sau negative prind cerebroprotectia exercitata de acesti agenti terapeutici surn din diferentele in metodologia de studiu.
Wliite si colab., in 1982. (citati de 86) au demonstrat pe modele experimentale la animale ca flunarizina reduce rezistenta vasculara cerebrala instalata dupa ischemia cerebrala totala. Mai tarziu (1983), White a gasit ca lidoflazina, administrata la cainii cu ischemii cerebrale, amelioreaza evolutia neurologica a animalelor de experienta care supraetuiesc dupa 20 de minute de stop cardiac. Flunarizina adminsitrata la animale de experienta inaintea reperfuziei determina o evolutie neurologica mai buna la aceste animale, ativ cu cele care nu sunt tratate cu flunarizina. Spre deosebire de nimodipina. flunarizina administrata in stadiul postischemic nu determina cresterea debitului vascular cerebral si nici nu amelioreaza evolutia loului neurologic la caini dupa 10 minute de ischemie cerebraia acuta. Aceeasi observatie este valabila si pentru lidoflazina, care nu determina imbunatatirea debilului vascular cerebral regional sau total dupa 12 minute de ischemie cerebrala la caini.
Din toate aceste date rezulta ca valoarea terapeutica a fiunarizinei si lidoflazinei in stadiul acut al accidentului vascular cerebral ischemic urmeaza sa fie lamurita.Intr-un studiu olandez s-au cercetat dublu orb 26 bolna cu infarct cerebral supratentorial; 12 bolna au fost tratati cu fiunarizina si au fost ati cu 14 bolna tratati cu placebo. Fiunarizina s-a administrat in bolus intravenos in doza de 0,1 mg/kgeorp, in solutie de glucoza 5 %, urmata de o perfuzie continua timp de 72 ore in doza de 0,3 mg/kgcorp/24 ore. S-a continuat oral cu 10 mg/zi fiunarizina timp de 11 zile. Autorii studiului citat nu au constatat diferente semnificative intre cele doua grupuri de bolna. Din cauza numarului mic de bolna luati in studiu, nu s-au tras concluzii pertinente.
Derivatii bi-fiuoro-plienyl-piperazinici, din care deriva fiunarizina si lidofiazina, sunt promitatori, dar sunt putine informatii la ora actuala prind utilitatea lor certa in stadiul acut al accidentului vascular cerebral ischemic. Majoritatea cercetarilor efectuate cu acesti agenti terapeutici zeaza tulburarile circulatorii cerebrale cronice, fiunarizina dovedindu-se utila in insuficienta circulatorie din teritoriul vertebro-bazilar . Mult mai des utilizata pentru cercetarea clinica a fost nimodipina, despre a carei utilitate in accidentul vascular cerebral ischemic si in hemoragia subarahnoidiana s-a vorbit anterior.



Isradipina

Isradipina (PN 200-l10), cu denumirile comerciale este un antagonist de calciu de tip 1.4-dihydropyridinic introdus in practica din 1982 (72.a).
Principala indicatie a medicamentului este hipertensiunea arteriala. S-a mai cercetai eficacitatea isradipinci in angina pectorala, in insuficienta cardiaca cronica congestiva. in astmul bronsic si. mai nou. in stadiul acut al accidentului vascular cerebral (72.a).
Isradipina este un antagonist de calciu vasoselecliv. Ea are puternice efecte vasodi-latatoare. actionand mai mult asupra musculaturii netede vasculare decat asupra miocardului. Efectele cardiodepresive ale isradipinei in atie cu alti antagonisti de calciu sunt neglijabile (31 a). Nu influenteaza in mod semnificativ conducerea atrio-ventriculara si nici contractilitalea ventriculului stang. Efectul vasodilatator este mai exprimat la isradipina ca la nifedipina. La aceleasi doze. isradipina este de 5-7 ori mai eficienta decat nifedipina. De asemenea, in atie cu nifedipina, isradipina are actiuni inotrop negative mai mici (72.a). intrucat nu are efecte inotrop- si cronotrop negative semnificative, nu influenteaza in mod semnificativ debitul cardiac si, in consecinta, nici debitul vascular cerebral atunci cand este administrata la bolnai hipertensi cu un grad de insuficienta cardiaca.
Isradipina este un "candidat" promitator pentru controlul homeostaziei calciului in ischemia cerebrala acuta din doua motive: este un antagonist al canalelor de calciu voltaj -dependente de la nivelul neuronului si are efecte vasodilatatoare, preferential cerebrale, dovedite pe modele experimentale la sobolan, iepuri si pisici . Isradipina imbunatateste debitul vascular cerebral si prin aceasta amelioreaza aportul de glucoza si oxigen la nivelul neuronului, aport absolut necesar sintezei de ATP. Datorita acestor calitati, isradipina reduce consecintele fiziopatologice si modificarile morfopatologice ale ischemiei cerebrale acute.

Pe model experimental la sobolani (ocluzia permanenta a arterei cerebrale mijlocii), model experimental considerat relevant pentru accidentul vascular cerebral ischemic la om, s-a gasit ca isradipina injectata imediat dupa producerea ischemiei cerebrale acute reduce semnificativ dimensiunile infarctului cerebral. Potentialul citoprotector si eficacitatea isradipinei au fost ate, in conditii experimentale, cu alti antagonisti de calciu. Potentialul citoprotector a fost apreciat prin determinarea dozei de medicament care determina jumatate din efectul maxim, prind dimensiunea infarctului masurata prin RMN la 24 de ore dupa ocluzia arterei cerebrale mijlocii. Eficacitatea isradipinei a fost apreciata prin efectul maxim asupra dimensiunilor infarctului cerebral, masurat tot prin RMN la 24 de ore dupa ocluzia arterei cerebrale mijlocii. Rezultatele, sintetizate in elul 12.7., indica ca isradipina este nu numai cel mai bun citoprotector neuronal potential (jumatate din efectul maxim este atins la administrarea dozei de 0.6-0.7 mg/kg s.c.), ci si cel mai eficient antagonist de calciu. Isradipina reduce dimensiunile infarctului cerebral cu mai mult de 60 % daca este administrata subcutan animalelor de experienta, in doza de 2,5 mg/kg .

Potentialul citoprotector si eficacitatea diversilor antagonisti de calciu pe modele experimentale la sobolani (dupa A. Sauter si M. Rudin)


Medicamentul a Potentialul citoprotector b Eficacitatea

(%) (mg/kg s.c.)
Isradipina Nitrendepina Nimodipina Darodipina Nicardipina Nifedipina Flunarizina Controlul 0.6 - 0,7 3-4 3-5 2-3 2-3 n.d. n.d. 60 40 40 20 20 30

Principalul inconvenient care reduce din succesul aplicarii isradipinei in clinica umana rezulta din faptul ca aceasta se administreaza prea tarziu de la debutul bolii. Efectele pozitive ale isradipinei se leaga de precocitatea instituirii tratamentului. Exista o corelatie liniara intre reducerea eficacitatii medicamentului si cresterea duratei de timp de la debutul accidentului vascular cerebral si momentul administrarii lui.
Dupa cum s-a aratat, principala indicatie terapeutica a isradipinei este hipertensiunea arteriala. Deoarece hipertensiunea arteriala este un factor de risc important pentru accidentul vascular cerebral ischemic, isradipina. care pe langa efectul antihipertensiv are si proprietati cerebroprotectoare, este de o incontesila valoare; fiind un medicament antihipertensiv, el este luat cronic de catre bolna si in momentul instalarii unui eventual accident vascular cerebral face parte din schema de tratament, avand rolul de reducere a dimensiunilor zonei de infarct . Aceasta calitate a isradipinei a fost cercetata in conditii experimentale . La sobolani hipertensi s-a administrat zilnic, subcutanat, 10 mg/kg isradipin, timp de o saptamana. S-a obtinut reducerea valorilor tensiunii arteriale de la 205 A± 3 mmHg la 130 A± 3 mmHg. La 12 ore dupa ultima administrare a isradipinei s-a produs, prin ocluzia arterei cerebrale mijlocii stangi, un infarct cerebral. Nu s-a mai administrat isradipina dupa producerea accidentului yascular cerebral. Dimensiunile infarctului cerebral au fost apreciate la 24 de ore dupa debutul ischemiei cerebrale acute prin RMN si la 4 zile prin examen histopatologic. La grupul tratat cu isradipina dimensiunile infarctului cerebral au fost reduse cu mai mult de 50 %. Regiunile corticale au fost mai bine protejate. Suprafata infarctului cortical a fost redusa cu 75 %, in timp ce, in putamen, dimensiunile infarctului au fost reduse numai cu 17 % .


INHIBITORII RECEPTORILOR NMDA SI non-NMDA (AMPA)In ischemia cerebrala acuta se elibereaza concentratii crescute de glutamat si aspartat. Acestia sunt neurotransmitatori excitatori. Actioneaza pe trei tipuri de receptori postsinaptici: receptorii N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), receptorii quisquilat (Q) si receptorii kainale (K) . Receptorii sunt cuplati cu un canal ionic permeabil pentru Ca**, Na+ si K+ (in cazul receptorilor NMDA) si numai pentru Na* si K* (in cazul receptorilor Q si K). Stimularea receptorilor /canal de catre glutamat si aspartat determina influxul de Na+ si Ca** urmat de efluxul de K+. Rezultatul va fi depolarizarea membranelor, edemul celular si toata cascada de evenimente ce rezulta din patrunderea necontrolata a calciului (ura 12.8) ( cap. 8.3.5)

Antagonizarea receptorilor NMDA si a receptorilor non-NMDA (AMPA) reprezinta o modalitate de neuroprotectie.


ANTAGONISTII

Antagonistii NMDA sunt de doua feluri, competiti si necompetiti. Antagonista competiti actioneaza direct pe receptorii NMDA intrand in competitie cu glutamatul. Acestia sunt: GCS 19755, AP 5, AP 7 si CPP. Antagonistii necompetiti blocheaza alti receptori de pe complexul receptor / canal si anume receptorii phencyclidinici (PCP). Acestia sunt: MK 801. dextrometorfan. ketamina, fenciclidina, ifenprodil (3). , , . .
Antagonistii NMDA au fost studiati pe modele experimentale. Utilitatea lor in accidentul vascular cerebral ischemic la om nu a fost inca cercetata. Rezultatele cercetarilor experimentale sunt contradictorii (3), . Cei care au remarcat efecte pozitive, citoprotectoare. au folosit modelul experimental al ischemiei cerebrale focale la sobolani normotensi. in ischemia cerebrala globala sau pe modelele de ischemie cerebrala focala la sobolani hipertensi, antagonistii NMDA nu au avut efecte cerebroprotectoare (3), , , . Efecte favorabile, de reducerea dimensiunilor infarctului cerebral s-au constatat daca antagonistii NMDA au fost administrati inainte sau cu putin timp dupa inducerea ischemiei experimentale (3).
MK 801 (maleatul de dizocilipina, Dizolcipina) este cel mai puternic antagonist NMDA. cu durata de actiune cea mai lunga .
Lanier si colab., Block si Pulsinelli (citati de 3), in cercetari experimentale pe maimute nu au observat efecte citoprotectoare favorabile ale MK 801 prind evolutia leziunilor neurologice din ischemia cerebrala acuta. Buchan si colab. sunt de parere ca MK 801 nu confera protectie in ischemia cerebrala severa globala din stopul cardiac, dar poate fi cerebroprotector in ischemia cerebrala focala. Modificarile hislopatologice din ischemie sunt influentate si de temperatura, MK 801 avand un efect nespecific de reducere a temperaturii corporale. Alti autori sustin ca MK 801 si dextromelorfanul (un antitusiv) determina reducerea dimensiunilor infarctului cerebral. In doze mari, MK 801 poate avea efecte fenciclidin-like (depresie respiratorie). Se mentioneaza, de asemenea, ca MK 801 are un potential neurotoxic. Administrata singura. in absenta ischemiei, MK 801 poate determina modificari patologice reversibile la nivelul neuronilor cingulati , .
Ketamina este un alt antagonist necompetitiv al NMDA. Are in plus proprietati antioxidante si actiune simpaticolitica . Este un derivat de fenciclidina folosit in "anestezia disociativa" si. in doze subanestezice, caanalgetic , . Are o serie de proprietati care o contraindica in ccrcbroprotectie: creste presiunea intracraniana, reduce perfuzia cerebrala si creste meolismul cerebral in regiunile cu vulnerabilitate selectiva la ischemie .
Antagonistii competiti ai receptorilor NMDA mai mult studiati sunt ifenprodil si CGS19755. in cercetari experimentale s-au dovedit cerebroprotectori, determinand reducerea dimensiunilor infarctului cerebral .


ANTAGONISTII non-NMDA (AM?A)
Antagonistii receptorilor AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxasol propionat)
sunt: NBQX (2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo(F)quinoxalin) si un derivat
benzodiazepinic, GYKI52466 (l-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilene-dioxi-5H-2,3
. benzodiazepinhidroclorid). Aceste doua substante blocheaza selectiv receptorii


AMPA , .

NBQXq?Xq un citoprotector eficient a neuronilor CA, din hipocamp, fapt dovedit
experimental in cursul ischemiei cerebrale focale. NBQX s-a dovedit a fi protectoare nu numai pentru hipocamp, ci si pentru cortex si striat .
GYKI52466 este un anticonvulsivant puternic, opunandu-se convulsiilor produse prin stimularea receptorilor AMPA. Se pare ca GYKI 52466 actioneaza printr-un mecanism diferit de mecanismul de actiune al NBQX .
Antagonistii AMPA reduc semnificativ volumul infarctului neocortical din modelul experimental al ischemiei cerebrale focale la sobolanul hipertensiv, chiar daca acestia sunt administrati la 90 de minute de la debutul ischemiei. Acest rezultat nu s-a obtinut prin administrarea. in aceleasi conditii experimentale, a antagonistului NMDA. MK801.
D. Xue si colab. , pornind de la ipoteza ca administrarea animalelor de experienta a unui "cocktaiP de antagonisti NMDA (MK 801) si AMPA (NBQX) trebuie sa aduca un beneficiu suplimentar, au gasit contrariul. Efectele citoprotectoare ale NBQX au fost diminuate de asocierea cu MK 801. Autorii au explicat fenomenul prin doua ipoteze: absorbtia NBQX, care a fost administrata intraperitoneal, a fost redusa de asocierea cu MK 801; administrarea concomitenta a MK 801 a determinat interferarea cu legarea optima a NBQX de receptorii AMPA. Rezultate asemanatoare prind efectele asocierii antagonistilorNMDA cu antagonistii AMPA au comunicat H. Li si A. Buchan . Cercetatorii au folosit administrarea intraperitoneala a NBQX, administrarea i.v, fiind urmata de precipitarea intravasculara a substantei si de leziuni renale. Principalul inconvenient in aplicarea antagonistilor receptorilor AMPA este tendinta acestora de a precipita. NBQX precipita in tubii colectori renali. Nefrotoxicilatea substantei ii limiteaza utilitatea clinica . A.M. Buchan si colab. au ajuns la concluzii asemanatoare concluziilor formulate de alti cercetatori: NBQX. pe modelul ischemiei cerebrale severe, protejeaza neuronii CA, din hipocamp; NBQX si GYKI 52466 administrate intraperitoneal, pot reduce dimensiunile infarctului neocortical. chiar daca sunt administrate dupa inducerea ischemiei cerebrale acute.

ALTE SUBSTANTE CARE REDUC EXC1TOTOXINELE
Lamotrigine este un medicament antiepileptic, neuroprotector. Reduce leziunile tisulare postischeniice atat pe modelul experimental al ischemiei cerebrale globale cat si pe cel al ischemiei focale. Efectul cerebroprotector este atribuit blocarii presinaptice a eliberarii de glutamat. Lamotrigine este cunoscut ca un "inhibitor al eliberarii de glutamat" ce blocheaza si canalele de Na* .

Rituzole are actiune antiglutamat, fara a se lega de receptorii AMPA, NMDA sau kainate. Exercita actiune neuroprotectoare prin inhibitia specifica a canalelor de Na+ .
Acidul kinurenic este un antagonist al receptorilor glutaminergici; adminstrarea lui determina reducerea semnificativa a concentratiei de glutamat .
Gangliozidul GM, administrat inaintea ischemiei, ca pretratament are efecte de reducere a concentratiei excitotoxinelor .
Vtnconate, derivat alcaloid de nca, reduce efluxul de glutamat si aspartat; inhibitia oxidului nitric poate avea efecte favorabile in acelasi sens .
Lista substantelor cu proprietati de antagonizare a efectelor excitotoxice ramane deschisa.Inaintea initierii unor studii clinice in care sa se aplice tratamentul cu antagonisti NMDA, antagonisti non-NMDA sau cu alte substante, la bolnai cu accident vascular cerebral ischemic, este necesar sa se dovedeasca cu certitudine utilitatea acestor substante pe modele experimentale, sa se precizeze dozele necesare obtinerii efectului cerebroprotector si sa se sileasca toxicitatea. Sunt in curs incercari terapeutice cu inhibitori NMDA la bolnai cu traumatisme cranio-cerebrale; rezultatele sunt asteptate cu speranta (1). Problematica antagonistilor NMDA si non-NMDA este in continuare subiect de cercetare experimentala si clinica.



Galerie de imagini si poze medicale: accidentul vascular


imagine cu accidentul vascularimagine cu accidentul vascular






imagini accidentul vascularimagini accidentul vascular poza despre accidentul vascularpoza despre accidentul vascular images accidentul vascularimages accidentul vascular imaginile despre accidentul vascularimaginile despre accidentul vascular


Alte materiale medicale despre: accidentul vascular cerebral



MODELE EXPERIMENTALE DE STUDIU AL ISCHEMIEI CEREBRALE ACUTE in vederea unei terapii rationale in accidentul vascular cerebral ischemic sunt nece [...]
Varsta. Incidenta accidentului vascular cerebral ischemic este strans legata de varsta. Ea se dubleaza pentru fiecare deceniu la indivizii trec [...]
Cerebroprotectia (neuroprotectia)profilacticdeste un ansamblu de masuri care se aplica anticipativ, ca pretratament, la subgrupe de bolnavi cu ris [...]


Copyright © 2010 - 2019 : eSanatos.com - Reproducerea, chiar si partiala, a materialelor de pe acest site este interzisa!
Informatiile medicale au scop informativ si educational. Ele nu pot inlocui consultul medicului si nici diagnosticul stabilit in urma investigatiilor si analizelor medicale la un medic specialist.
Termeni si conditii -
Confidentialitatea datelor - Contact



Despre accidentul vascular cerebral

    Advertisements


    Alte sectiuni



    Ai o problema medicala?
    Daca vrei raspunsuri scrie intrebarea mai jos:

    Intrebarea in cateva cuvinte
    Intrebarea cu toate detaliile
    Unde se incadreaza problema medicala?
    Scrie codul din imaginea alaturata
    Scrie codul din imaginea alaturat



    Vezi toate intrebarile